- 1Celal Bayar Üniversitesi Tip Fakültesi, Göz Hastaliklari Anabilim Dali, Manisa, Türkiye
- 2Istanbul Üniversitesi Istanbul Tip Fakültesi, Göz Hastaliklari Anabilim Dali, Istanbul, Türkiye
Corresponding Author: Enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde kullanilmakta olan immunsupresan ajanlar, bagisiklik sistemini genel olarak baskilamakta veya saptirmaktadirlar. Bu tedavi yöntemlerinin sebep olduklari ciddi yan etkiler ile tedaviye dirençli olgular, hekimleri yeni tedavi arayislarina itmektedir. Son yillarda arastirilan biyolojik ajanlar, inflamatuar süreçteki özgün molekülleri (proteinleri) etkileyerek bagisiklik sisteminde daha sinirli ancak etkin bir tedavi saglamaktadirlar. Biyolojik ajanlar, moleküler rekombinant DNA teknolojisi kullanilarak elde edilen proteinlerdir. Bu ajanlarin büyük çogunlugu monoklonal antikorlardir. Su an için enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde baslica kullanilan biyolojik ajanlar 3 grupta siniflandirilabilir; i. Interferon-a, ii. TNF-a antagonistleri ve iii. Çesitli sitokin veya yüzey membran proteini gibi farkli hedeflere yönelik antikorlar veya füzyon proteinleri. Son yillarda biyolojik ajanlarin üveit tedavisinde kullanimi ile ilgili çok sayida yazinin yayinlandigi izlenmektedir. Ancak diger endikasyonlardaki, [özellikle romatoid artrit (RA), juvenil idiopatik artrit (JIA), ankilozan spondilit, psoriatik artrit], büyük, randomize, kontrollü yayinlarin aksine, literatürdeki oftalmolojik yayinlar genellikle vaka sunumu, küçük seri veya kontrolsüz çalismalar seklindedir. Internette www.clinicaltrials.gov veri tabaninda Kasim 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla arastirmanin devam ettigi ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayinin önemli bir kismindan sorumlu oldugu görülmektedir. Ancak ayni veri tabaninda RA ile ilgili görülen çalisma sayisi üveit çalismalarinin yaklasik alti kati kadardir ve bu çalismalarin da yine büyük bir kismi biyolojik ajanlar ile ilgilidir. Üveit literatüründe biyolojik ajanlarin geleneksel immünsupresan tedaviler ile veya kendi aralarinda kiyaslandigi çalismalar henüz bulunmadigi için bu ajanlarin ne zaman kullanilmaya baslanmasi, hangi ajanin hangi dozda kullanilmasi ve tedaviye ne kadar devam edilmesi gerektigi gibi pek çok sorunun yaniti net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajlari sebebiyle, su an için bu ajanlar çogunlukla geleneksel tedavi ajanlari ile yanit alinamayan enfektif olmayan üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar, özellikle Behçet hastaliginda, hekimleri bu ajanlari daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir.1 1. Interferon-Alfa Interferon-alfa (IFN-a) baslangiçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmis bir sitokin olup immunmodulatuar özelliklerinden dolayi, özellikle Behçet hastaligi ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanilmaktadir. IFN-a lökositler tarafindan üretilmekte ve antikor üretimini degistirmenin yaninda, lenfosit proliferasyonunu azaltmakta, T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttirmaktadir.2 Uygulanma biçimi cilt altina enjeksiyon seklindedir. Bu ajanla özellikle, klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarinda çok ümit verici sonuçlar elde edilmistir. Bu konuda ülkemizden yayinlanan ilk seride klasik tedaviye dirençli Behçet olgularinin %36,4’ünde tam remisyona ulasilmistir. Hastalarin %91’inde tam veya kismi remisyon saglanirken, sadece %9’unda yanit alinamamistir.3 Yakin zamanda, Sobaci ve ark.4 tarafindan yayinlanan yeni bir çalismada IFN-a tedavisi ile ortalama atak sayisinin yillik 3,6’dan 0,56’ya azaldigi ve olgularin %28’inde tam remisyon saglandigi belirtilmistir. Tedaviye yanit oranlari çesitli yayinlarda %82-92 arasinda bildirilmektedir.3-6 Öte yandan bu ajanin Behçet hastaligi disinda non-enfeksiyöz idiopatik üveit, birdshot korioretinopati gibi farkli endikasyonlarda da basarili oldugunu bildiren yayinlar da mevcuttur.7 IFN-a kullanimina bagli olarak, nezle-benzeri kirginlik hali, karaciger enzimlerinde yükselme, lökopeni, trombositopeni, depresyon, psoriaziste kötülesme ve enjeksiyon sahasi ülserleri yan etki olarak tanimlanmakla birlikte, ciddi depresyon disinda genel olarak ilaç biraktirmayi gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler. 2. TNF Antagonistleri Deneysel cerrahi modelleri ile yapilan çalismalar, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a)’nin üveit gelisiminde kilit rol oynadigini göstermektedir. Siçanlarda yapilan endotoksin üveiti çalismalarinda TNF-a’nin humor aköz ve serum da artmis oldugu gösterilmistir.8 Intravitreal TNF-a enjeksiyonunun, fare ve siçanlarda akut üveiti tetikledigi gösterilmistir.9,10 Insanda yapilan çalismalarda ise serumda artan TNF-a düzeyi tekrarlayan kronik ataklar ile iliskili bulunmustur.11 Bu sebeple TNF-a düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanlarin kullanimi intraoküler inflamasyonlarin tedavisinde direkt patogenezde aktif rol alan sitokini hedef aldigindan mantikli bir seçenek gibi görünmektedir. Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapilan çalismalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem, cilt, barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-a’nin rolünü pekistirmistir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya anti-TNF ajanlarla (çözünebilir TNF reseptörü etanersept, monoklonal antikorlar infliksimab ve adalimumab) tedavi uygulanmistir.12 Baslica TNF antagonistleri infliksimab, etanersept, adalimumab, certolizumab ve golimumab’tir. Etanersept disindaki ajanlar anti-TNF antikorlari veya türevleridir. Dogal antikorlar tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün agir ve hafif zincirlerin kovalent baglari ile birlesmesiyle olusan özgün antikor molekülünü olustururlar. Ancak genetik mühendisligi ile gelistirilmis olan antikorlar yapisal olarak dogal formlarina benzemekle beraber, gen bölünmeleri veya mutasyonlari uyarilarak olusturulurlar. Infliksimab, adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG antikorlari iken, certolizumab monovalent bir Fab1 antikor parçasinin, kovalent olarak polietilen glikol ile baglanmasiyla olusmustur. Certolizumab’in yapisindaki bu degisiklikler molekülün kompleman baglama gibi etkilerini ortadan kaldirirken, çözünürlük ve yari-ömür artisi avantajlari olarak izlenmektedir. Etanersept ise genetik mühendisliginin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zari disindaki yapisinin insan IgG1 proteinin Fc kismi ile kaynasmasindan elde edilmistir. Etanersept diger TNF antagonistlerinden farkli olarak TNF yaninda LTa3’ü de baglamaktadir. Ancak bu baglanmanin in vivo sonuçlari ve fonksiyonel etkileri su an için net olarak bilinmemektedir.13 Infliksimab’in intravenöz uygulanmasindan dolayi, elde edilen tepe serum konsantrasyonu, adalimumab ve etanersepte göre 13-40 kat daha yüksektir. Infliksimab’in 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasindan sonra tepe ilaç konsantrasyonu, en düsük ilaç konsantrasyonunun 50 katidir ancak tedavinin 8. haftasinda hastalarin %20-30’unda, ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düsük ilaç konsantrasyon degerlerinin ilacin klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevaplari ile iliskili ve paralel seyrettigi, düsük infliksimab konsantrasyonlarinda etkinliginin azaldigi gösterilmistir.13 Etanersept, infliksimab ve adalimumab’a göre daha düsük yarilanma ömrüne sahiptir. Ilaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadir. Tepe plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulasilmaktadir. Ajanin sürekli ve istikrarli bir plazma konsantrasyonuna ulasmasi için 2-4 doz ilaç uygulamasina ihtiyaç vardir. RA hastalarinda 5 haftalik etanersept tedavisinden sonra ajanin sinovial sividaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulastigi gösterilmistir. Ajanin barsak mukozasi ve ciltte de yüksek konsantrasyonlara ulasabilmesi, ilacin Crohn hastaligi, psoriazis veya üveit tedavilerindeki basarisizliginda düsük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacagini ortaya koymaktadir.13 Adalimumab, 40 mg subkutan olarak 2 haftada bir uygulanarak, sürekli ve istikrarli 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu saglanir ki, bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katindan daha yüksektir. Bu bilgiler enjeksiyon aralarindaki konsantrasyonun terapötik etkinligini korudugunu göstermektedir.13 RA hastalarinda yapilan doku penetrasyonu çalismalari yeterli ilaç konsantrasyonunun saglandigi, sinovial sividaki ilaç konsantrasyonun serumun %31-96’sina ulastigini ve radyosintigrafi çalismalari adalimumab’in eklem dokularina kisa sürede yerlestigini göstermistir.14,15 TNF-a Blokörlerinin Etki Mekanizmalari Inflamasyon ve hastalik patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zari duvarindaki (transmembran-tmTNF) TNF rol oynadigi için, ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalismalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farkli olabilecegini ortaya koymustur. Yapilan çalismalar etanersept ve certolizumab’in benzer potansiyelleri oldugunu ve bu potansiyelin infliksimab ve adalimumab’a göre daha yüksek oldugunu göstermistir. Ilaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken, sTNF’i nötralizasyon potansiyelleri benzer iken, düsük konsantrasyonlarda etanersept’in potansiyeli çok daha yüksektir.13 Yapilan çesitli çalismalarda TNF antagonistlerinin tmTNF’e baglanarak sitokin üretimini azalttigi saptanmistir. Infliksimab ve adalimumab’in çesitli interlökin üretimlerini azalttigi ancak bu etkinin etanersept için sinirli oldugu ortaya konmustur. Sitokinler üzerindeki bu etki farkliligi da ilaç etkilesimlerinin farkli bir sebebi olabilir. Crohn hastalarinda yapilan çesitli çalismalar infliksimab tedavisi sonrasinda apoptotik T hücre ve monosit sayilarinin tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttigini ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdügünü göstermistir. Benzer sekilde RA ve psoriazis hastalarinda da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapilarda apoptotoik hücre sayilarini arttirdigi gösterilmistir.13 Etanersept Etanersept (Enbrel®) bir çözünebilir TNF-a reseptörü olup, TNF-a’yi baglayarak nötralize eder. Bir füzyon proteini olan etanersept, insan IgG1’nin Fc kismi ile TNF-a reseptörü 2’nin ekstraselüler baglayici kisminin genetik mühendisligi ile birlestirilmesi ile elde edilmistir. Etanersept cilt altina uygulanmakta ve enjeksiyon sahasindan yavasça emilmektedir. Biyoyararlanim oraninin yaklasik %60 oldugu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulastigi, eliminasyon yari-ömrünün 68 saat oldugu bildirilmistir. Ilaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atilmaktadir.16 Etanersept TNF-a aktivitesini, bu proinflamatuar sitokine baglanarak engellemektedir. Ilaç gen mühendisligi ile elde edilen bir füzyon proteini oldugu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. Ilaç 25 ve 50 mg’lik formulasyonlarda liyofilize toz hali, önceden hazirlanmis toz ve otoenjeksiyon gibi farkli uygulama seçenekleri hastalara sunulmustur.16 Ilaç 1998 yilinda RA’te kullanilmak üzere FDA tarafindan onaylanan ilk anti-TNF ajandir. Ayrica JIA, psoriasis, psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonlari için de FDA tarafindan endikasyon almistir. Ilacin bu endikasyonlarda kullaniminda basarili sonuçlar alinmakla birlikte literatürdeki genel kani ilacin üveiti indükledigi yönündedir.17-19 Bu konuda yapilan çalismalarda üveit harici çesitli endikasyonlar nedeniyle etanersept kullanan hastalarda üveit sikligi artarken, infliksimab veya adalimumab kullanilan gözlerde üveit sikliginin azaldigi bildirilmistir.20-21 RA, psoriasis gibi pek çok hastalikta etanersept ve infiliksimab benzer etkinlik gösterse de üveitte ve Crohn hastaliginda etanersept su an için tercih edilmemektedir. Genel kani etanerseptinin Crohn hastaligi, Wegener granulomatozu ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastaliklarda basarisiz oldugu seklindedir.13 Etanersept, infliksimab ve adalimumab TNF-a inhibitörleri olarak bilinmektedirler. Lim ve arkadaslari, etanerseptin üveitteki etkinliginin digerlerinden daha düsük olmasini, TNF-a üzerindeki potansiyel etkisiyle açiklamislardir. Çünkü diger iki ajanin bu sitokin üzerine bir etkisi bulunmamaktadir.20 Bu konudaki diger bir teori de, çözünebilir bir reseptör olan etanerseptin, göz içinde baglandigi TNF-a’nin yari ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttirmis olabilecegidir.20 Bu etkinlik farkliligi ile ilgili ileri sürülen bir diger teori ise, etanerseptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanitini arttirirken, infliksimabin azalttigi seklindedir.22 Bu ilacin su an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte, ilacin mutlak kontraendikasyonlari; hamilelik ve emzirme, aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil), konjestif kalp yetmezligi (Grade III, IV) iken, relatif kontraendikasyonlari; HIV veya AIDS varligi, Hepatit C, konjestif kalp yetmezligi (Grade I veya II), demyelinizan hastaliklar, maligniteler ve lenfoproliferatif hastaliklar ve canli asilar olarak bildirilmistir.16 Infliksimab Infliksimab (Remicade®), monoklonal antikor yapisinda bir TNF antagonisti olup, TNF-a’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile baglanmaktadir. Infliksimab simerik yapida bir antikor olup, Fc bölgesi insan protein yapisinda iken, Fab bölgesi fare kökenlidir.16 Infliksimab (ve adalimumab) TNF-a’nin biyolojik fonksiyonlarini, sTNF-a ve tmTNF-a (T hücreleri ve diger immün kökenli hücrelerin dis membranlarinda bulunan) baglanarak veya TNF-a’nin reseptörlerine baglanmasina engel olarak baskilarlar. Ayrica infliksimab ve adalimumab’in inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizisine yol açma etkisi varken, etanerseptin böyle bir etkisi bulunmamaktadir. Infliksimab, FDA tarafindan ankilozan spondilit, Crohn Hastaligi, çocukluk çagi Crohn hastaligi, psoriasis, psoriatik artrit, RA ve ulseratif kolit için endikasyon almis bulunmaktadir. Ancak hastaligin Behçet hastaligi gibi farkli endikasyonlarda kullanimi ile de basarili sonuçlar alindigini bildiren yayinlar mevcuttur.23-26 TNF antagonistleri genellikle geleneksel tedavilere dirençli olgularda kullanilmakla beraber Behçet hastalarinda infliksimab ile siklosporinin karsilastirildigi retrospektif bir çalismada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayilarinin her iki grupta 3,1 oldugu ancak 6 aylik tedavi süresinde bu sayilarin infliksimab grubunda 0,4, siklosporin grubunda 1,2 olacak sekilde azaldigi tespit edilmistir. Yazarlar infliksimabin atak sayisina etkisinin istatistiksel olarak anlamli derecede daha güçlü oldugunu ancak görsel kazanim açisindan gruplar arasinda anlamli bir farklilik olmadigini bildirmistir.27 Baska bir çalismada Behçet hastalarinda ilaç dozu ile klinik etki arasinda güçlü bir iliski oldugu gösterilmistir.28 Behçet hastaliginda ajanin intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yaninda hastaligin nörolojik eklem, barsak ve genital tutulum gibi farkli dokulardaki bulgularini kontrol etmede basarili oldugu gösterilmistir.29-31 Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastaligi, JIA, sklerit, ankilozan spondilit, psoriazis gibi çok farkli etyolojilere bagli intraoküler inflamasyonlarin infliksimab ile kontrol edilebildigi bildirilmistir.32-37 Ayrica farkli endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacin intravitreal uygulandiginda makula ödeminde ve görme keskinligi üzerine anlamli olumlu etkisi oldugu gösterilmistir.38 Ancak diabetik makula ödemi veya yasa bagli makula dejeneresansi olgularinda intravitreal infliksimab enjeksiyonunun iyi tolere edilemedigi ve retinaya toksik etkisinin oldugu bildirilmistir.39 Ilacin intravenöz uygulama dozu 5mg/kg olup, ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadir. Ilaç diger ajanlardan farkli olarak damar yolundan uygulandigi için, hastane kosullarinda uygulama gerektirir. Infliksimab 0, 2, ve 6. haftalaradaki yükleme dozlarindan sonra 8 haftada bir idame tedavisi seklinde uygulanmaktadir. Toz halindeki ajanin çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazirlanan ilacin 3 saat içerisinde uygulanmasi gereklidir.16 Tek doz infliksimab enejksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattigi ve ortalama yarilanma ömrünün 8,5-9 gün oldugu bildirilmistir. Ajanin diger immunsupresifler ile kombinasyonu firsatçi enfeksiyonlar için riski arttirmaktadir. Ancak düsük-doz metotreksat (7,5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu siklikla kullanilmaktadir.16 Bu kombinasyonun ajana karsi gelisebilecek immun reaksiyonu azalltigi düsünülmektedir.16,40 Infliksimaba yanitsiz hastalarda yapilan çalismalar, bu hastalarda infliksimab’a yönelik antikorlar gelisebilecegini ve olumlu yanit veren hastalara göre bu hastalarda ajanin karaciger ve dalakda daha fazla tutuldugunu ortaya koymustur.41 Ankilozan spondilit hastalarinda infliksimab ve etanersept kullanimin akut ön üveit ataklari üzerine etkisinin plasebo ile karsilastirilarak incelendigi bir meta-analiz çalismasinda her iki ajaninda üveit sikligini anlamli sekilde azalttigini ancak farkin infliksimab grubunda daha belirgin oldugu gösterilmistir.42 Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandiklari 266 hastanin retrospektif analizinde etanersept kullanilan hastalarda üveit sikliginda herhangi bir azalma olmazken, infliksimab ve adalimumab kullanilan hastalarda üveit sikliginin istatistiksel olarak anlamli sekilde azaldigini göstermislerdir. Ancak bu yayinda infliksimab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atagi/100 hasta-yili sikligi 47,4 iken tedavi sonrasi 9,0’a azalma gösterirken, adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atagi/100 hasta-yili sikligi 60,5’ten 0’a inmis olup, adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atagi izlenmedigi bildirilmistir.43 Ilacin mutlak ve göreceli kontraendikasyolari etanersept için verilenler ile benzerdir. Adalimumab Adalimumab (Humira®) yalniz insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antikorudur. Ajan TNF-a ile özgün sekilde baglanarak, TNF-a’nin hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile baglanmasina engel olur. Ayrica adalimumab, TNF tarafindan uyarilmis olan biyolojik cevaplari da baskilar. Adalimumab tedavisi sonrasinda inflamasyonun akut faz reaktanlari olan CRP, eritrosit sedimentasyon hizi ve kan sitokin düzeylerinin hizla düstügü bildirilmistir. Saglikli insanlarda 40 mg cilt-alti enjeksiyonundan 131±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulastigi görülmüstür. Biyoyararlilik orani %64’tür. Ortalama yarilanma ömrü 5mg/kg sonrasinda 11,8 gün iken, 10mg/kg için 13,3 gün oldugu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altina enjeksiyon seklindedir.16 Bu ajanin Behçet hastaliginda intraoküler inflamasyonun kontrolünde basarili oldugu bildirilmistir.44-46 Bawazeer ve Raffa 11 hastalarinin 10’unda 4 haftalik bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontol altina alinabildigini bildirmislerdir.46 Ajanin intraoküler inflamasyon disinda nörolojik, barsak, eklem ve mukoza tutulumlarinda da çok etkili oldugu bildirilmektedir.45 Adalimumab ile Behçet hastaligi disinda psoriazis, JIA, ankilozan spondilit gibi farkli endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun basari ile kontrol edilebildigi bildirilmistir.35,36,47,48 Biester ve ark.49 çocukluk çagi üveitlerinde yaptiklari bir çalismada, 17’sinde JIA, birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altina alinma sikligini %88,8 (16/18) bildirmislerdir. Bu seride üveiti tam olarak kontrol altina alinamayan 2 hastanin birinde kismi remisyon saglanirken, bir hastada tedaviye yanit alinamadigi bildirilmistir. Tedaviye yanitsiz olan hastadaki üveit tablosunun infliksimab ile kontrol altina alindigi bildirilmistir. Ayni çalismada artrit tutulumunda basari orani (%62,5) üveitteki basari oranina göre düsük bulunmustur. Ancak artritte klinik yanit ortalama üç haftada elde edilirken, üveitte klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada saglanmaktadir. Infliksimab’in aksine adalimumab’in intravitreal enjeksiyonunun retina kalinligi veya görme keskinligi üzerine olumlu bir etkisinin olmadigi bildirilmistir.50 Çesitli yayinlar da farkli etiyolojiler için biyolojik ajan kullanilirken diger bir ajana geçisin gerek primer hastaligin gerekse eslik eden üveitin kontrolünü sagladigi ve adalimumab’in daha etkili olabildigi görülmektedir.44,51 Ilacin mutlak ve göreceli kontraendikasyonlari etanersept için verilenler ile benzerdir.16 Golimumab TNF-a aktivitesini engelleyen diger bir humanize anti-TNF-a-monoklonal antikor da çözünmüs ve transmembran TNF-a’yi baglayabilen Golimumab (Simponi®)’tir. Bu ajan, ABD ve Kanada’da RA, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonlari için ruhsatlandirilmistir.16 Preklinik çalismalar insanda TNF-a aktivitesinin baskilanmasinin infliksimab’a göre golimumab ile çok daha düsük konsantrasyonlarda saglanabildigini ortaya koymustur. Çift-kör, randomize yapilmis arastirmada, RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalniz metotreksata göre çok daha etkin oldugu gösterilmistir.52 Ayrica metotreksata ragmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapilmis olan Faz II çalismasi, ilk cilt-alti enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarinin azaldigini ortaya koymustur.53 Bu ajanin üveit hastalarinda kullanimi ile ilgili bir bilgi henüz literatürde bulunmamaktadir. Certolizumab Pegol Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastaligi ve RA endikasyonlarinda kullanilmak üzere TNF-a’ya karsi gelistirilmis bir humanize monoklonal antikordur. Ajanin yapisinda klasik olarak antikor yapisinda bulunan Fab kismi uzaklastirilirken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmistir. Bu ilavenin amaci Fc kismi uzaklastirilarak küçülen protein yapinin azalmis yari-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktir. Insandaki yari ömrü 13 gün olup, ayda bir cilt-alti enjeksiyon seklinde uygulanabilmektedir.54 Ajanin yapisinda diger ajanlarda oldugu gibi Fc bölgesi olmadigi için, bu ajanin vitro kompleman aktivasyonu, antikora bagimli hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir.54-56 Ajanin basitlestirilmis yapisinin bir diger avantajida üretiminde E.Coli gibi bir bakteri kullanilarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir.54 Literatürde bu ajan en çok Crohn hastaligi ve RA üzerinde arastirilmistir ve her iki tabloda da etkili oldugunu bildiren yayinlar mevcuttur.57,58 3. Diger Biyolojik Ajanlar Daclizumab Daclizumab (Zenapax®), basta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan, IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unitesi (CD25)’ne karsi gelistirilmis bir monoklonal antikordur. Daclizumab’in öncelikle böbrek transplantasyonu yapilan hastalarda ve diger kalp, pankreas, karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede basarili oldugu bildirilmistir. Ayrica human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile iliskili löseminin tedavisinde etkili oldugu gösterilmistir.59 Yeh ve ark.60 VKH hastaligi, Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler inflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemedigi 5 hastada daclizumab’i 0. günde 8 mg/kg, 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarini intravenöz uyguladiktan sonra 4 hafta arayla idame dozlarini 2 mg/kg subkutan olarak uyguladiklarini bildirmislerdir. Yazarlar 12 aylik takibi dolduran dört hastalarinda da inflamasyon tamamen kontrol alinirken ilaca bagli ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmislerdir. Ancak ayni grubun standart tedavi alan Behçet hastalarinda ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karsilastirdiklari yayinlarinda, daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonun kontrolünde plaseboya göre anlamli bir fayda saglamadigi kaydedilmistir.61 Nussenblatt ve ark. non-enfektif (Idiopatik, VKH, sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalik serilerinde ajanin basari oranini %80 olarak bildirmislerdir. Ayrica yazarlar 1 yillik süre içerisinde hiçbir hastada ajana karsi antikor gelismedigini vurgulamislardir.62 Literatürde bu ajani çocukluk çagi üveitlerinde sarkoidoz, keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarinda36,63 eriskinlerde ise MS, sarkoidoz, idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarinda62,64 kullanan yayinlar mevcuttur. Bu ajan ile en sik bildirilen yan etkiler ise yorgunluk, bas ve karin agrisi, bulanti, geçici lökopeni, karaciger enzimlerinde yükselme, vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmistir.62-64 Alefacept Alefacept, T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karsin gelistirilmis insanlastirilmis bir IgG1 antikorudur. Alefaceptin baglanmasi effektör T hafiza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmaktadir. Ayrica T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafiza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak, inflamatuar süreci degistirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon seklinde uygulanmaktir.16 Bu ajan su ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde uygulanmaktadir.16,65 Efalizumab Efalizumab, lökosit fonksiyon-iliskili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçasi olan CD11a’ya karsin gelistirilmis insanlastirilmis monoklonal antikordur. Efalizumab’in CD11a’ya baglanmasi, LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) baglanmasina engel olmakta ve bu sekilde T hücrelerinin aktivasyonu, göçü gibi çesitli inflamatuar olaylarin baslamasi veya sürmesi süreci bozulmaktadir. CD11a, B lenfositleri, monosit, makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulundugu için, ajan T hücreler disinda diger hücrelerinde aktivasyon, migrasyon ve fonksiyonlarini bozmaktadir. Ilaç liyofilize toz olarak hazirlanmis olsa da, hazirlandiktan sonra cilt-altina enjeksiyon seklinde uygulanmaktadir.16 Literatürde, bu ajan ile topikal ve sistemik steroidler ve immunmodulatuar ilaçlara dirençli bir oto-immün üveit vakasinda göz içi inflamasyonu ve makula ödemininin basari ile tedavi edildigi bildirilmistir.66 Rituksimab Rituksimab, B hücrelerine özgün CD20 proteinine karsi gelistirilmis bir simerik antikordur. CD20 yalnizca pre-B ve olgun B lenfositler üzerinde bulunmakta ancak kök hücrelerinde bulunmamakta ve hücreler plazma hücrelerinde dönüsmeden kaybolmaktadir.67 Bu sebeple ajan, CD20+ B-hücrelerinin sayisinda özgün bir azalmaya yol açmaktadir. Bu antikor insan kompleman sistemi ve etkili bagisiklik sistemi hücreleri araciligiyla, hücrelerde kompleman-bagimli parçalanma ve antikor-bagimli sitotoksisiteye yol açar. Hatta bazi lenfoma hücre serilerinde hücrelerin proliferasyonunda azalma ve apoptozis indüksiyonu da gösterilmistir.68 Bu ajan öncelikle lenfoma ve lösemi gibi malignitelerde kullanilmakla beraber, bu ajanin RA, Wegener granulomatozu, Sjögren sendromu gibi farkli oto-immün hastaliklarda basarili kullanildigini bildiren yayinlar mevcuttur.67,69 Bu ajanin oküler inflamasyonlarin kontrolündeki etkinligi ile ilgili yayinlar kisitli olsa da, bu endikasyonlarda basarili sonuçlar sagladigini bildiren yayinlar mevcuttur.70-72 Bunlarin disinda ustekinumab, abatacept, anakinra, rilonacept (IL-1 blokör), tocilizumab (anti-IL-6 receptor antikor), ocrelizumab, ofatuzumab (anti-CD20 antikor) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farkli endikasyonlarda basarili sonuçlar göstermislerdir.16 Güvenilirlik ve Risk Faktörleri TNF-a blokörlerinin kullanimi ile ilgili hekimleri endiselendiren en önemli basliklar gelismesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardir. Bongartz ve ark. RA hastalarinda infliksimab ve adalimumab’in plasebo ile karsilastirildigi yayinlarin sonuçlarini meta-analiz yöntemi kullanarak arastirmislardir.73 Yazarlar her iki ajaninda ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttirdigini ancak malignite riskinin doz ile iliskili oldugunu ortaya koymuslardir. Ancak bu çalismada yazarlarin çalismanin zayif yönü olarak belirttikleri gibi, hastalarin tamami bu iki ajani kullanmadan önce veya kullanirken beraberlerinde metotreksat basta olmak üzere diger immusupresif ajanlari geçmiste kullanmis veya halen kullanmaktaydilar. Bu sebeple artan riskin yalnizca bu ajanlara baglanmasi mümkün degildir. 2003 yilinda FDA tarafindan yayinlanan rapor, lenfoma disindaki solid tümör sikliginin bu ajanlar ile artmadigini bildirmislerdir.74 Isveç çalisma grubunun RA hastalarinda TNF antagonistlerinin solid kanser gelisim üzerine etkilerini inceledikleri çalismalarinda genel olarak riskin artmadigini göstermistir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarinda meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamli derecede azaldigini bildirmislerdir.75 Bu sonuçlar baska bir çalisma grubunun yapmis oldugu çalisma ile de desteklenmis ve lenfoma disinda malignite sikliginin bu ajanlar ile artmadigini ortaya koymustur.76 Ancak, TNF antagonisti kullanilan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakasi ile standart siklik orani 11,5 ulasirken, diger tedaviler ile 2 lenfoma vakasinin 1,3 standart siklik orani ile sonuçlandigini ortaya koymustur. Yazarlar, bu sonuçlari yorumlarken RA hastalarinda biyolojik ajan kullaniminin genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektigini ve bu hastalarda artmis lenfoma riskinin gozden kaçirilmamasi gerektigini belirtmislerdir. Ayrica yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmis herpes enfeksiyonlari sebebiyle, bu hastalarda olasi bir artmis EBV enfeksiyon riskinin arastirilmasi gerektigini belirtmislerdir.76 Ancak bu konuda yapilan çalismalar da EBV yükünün RA hastalarinda arttigini gösteren çalismalar oldugu gibi77, kontrol grubuna göre degismedigini gösteren yayinlarda mevcuttur.78 TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullaniminin serumdaki EBV yüküne etkisinin arastirildigi bir çalismada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde degismedigi gösterilmistir.78 Öte yandan bu ajanlarin kullanimi sirasinda HZV enfeksiyon riskinin de arttigi gösterilmistir.79 Üveit literatüründe bu ajanlarin lenfoma riskini artirip arttirmadigi konusu su an için net anlasilamamistir, bu riskin arttigini belirten yayinlar oldugu gibi riskin artmadigini bildiren yayinlar da mevcuttur.80-82 Ne yazik ki, üveit literatüründe kullanilan anti-inflamatuar ajanlarin, malignite indüksiyon riski ve mortalite riski ile ilgili çalismalar sinirlidir. Bu konuda ABD’de üveit hastalarinin yogun takip edildigi 5 merkezin kayitlari retrospektif incelenmis ve üveit kontrolünde kullanilan immunsupresanlarin tasidiklari mortalite riskleri ve maligniteye bagli mortalite riski genel toplum ile karsilastirilmistir. Sonuçlar TNF-antagonistlerinin her iki riski arttirmis oldugunu göstersede, yazarlar sonuçlarini yorumlarken bu hastalarda eslik eden ciddi sistemik inflamasyonlarin ve beraber kullanilan siklofosfamid gibi ajanlarin olasi etkilerinin gözden kaçirilmamasi gerektigini bildirmislerdir.83 Farkli arastirmacilar RA hastalarinda biyolojik ajanlarin kullanimindan sonra görülen artmis lenfoma riskinin hastaligin dogal seyri ile iliskili oldugunu belirtmislerdir.80-82 Non-enfektif intraoküler inflamasyonlarin kontrolünde biyolojik ajan kullanilan hasta sayisinin azligi ve genel olarak hasta yaslarinin RA hastalarina göre çok daha genç olmasi sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapilabilmesi için çok daha uzun süre takipli, genis, homojen çalisma gruplarina ihtiyaç vardir. Biyolojik ajanlar siklikla daha önce kullanilan çesitli immunmodulatuar ilaçlara yanit alinamayan olgularda kullanilmakta, bu sebeple bu hastalarda ortaya çikan malignitelerin RA gibi hastaligin süreci içerisindeki artmis sikliga mi, veya kullanilmis olan immunmodulatuar ilaçlarin kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanilmaya baslanan TNF bloke edici ajanlara mi bagli oldugu net ortaya konamamaktadir. Ancak bu konu ile ilgili yapilan bir çalisma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamis hastalarda etanersept kullanimi sonrasinda ki mortalite sikligi yas grubu ile tamamen uyumlu oldugu bulunmustur.84 Bu durumda pek çok yayinda bahsedilen artmis malignite riskinden geçmisten kullanilan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalismada, Burmester ve ark. adalimumab kullanilan 6 farkli hasta grubundan 19041 hastanin (RA, Psoriasis, Psoriatik Artrit, Ankilozan Spondilit, Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastaligi) bilgilerini sunduklari yayinlarinda, serilerinde ki gözlemledikleri artmis malignite riskinin, hastaligin dogal seyri içerisinde (kimi yayinlarda 70 kata kadar çikmakta) degerlendirilmesi gerektigini belirtmislerdir. Yazarlar hastalarin mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel populasyondan yüksek olmadigini vurgulamislardir.85 Diger yandan geçmiste malignite geçirmis ancak eslik eden RA’leri sebebiyle TNF antagonistine ihtiyaç duyulan hastalardaki yeni bir malignite gelisme riski diger hastalik modifiye edici ilaçlar ile kiyaslandiginda, TNF antagonistlerinin yeni malignite gelistirme riskini arttirmadiklari gösterilmistir.86 Malignitelerde oldugu gibi RA hastalarinda enfeksiyon riskinin de arttigi bilinmektedir.87 RA hastalarinda siklikla kullanilan hastalik-modifiye edici ajanlar, metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin arastirildigi çalismada, 10 mg’in üzerindeki prednizolon, metotreksat ve TNF bloke edici ajanlarin riski arttirdigi tespit edilmistir. Ancak bu hastalarda eslik eden sigara içimi, kronik akciger hastaligi, diabet ve yüksek hastalik skorlarinin bu riski arttirdigi tespit edilmistir.87 Bu konuda yapilan genis kapsamli bir çalismada TNF-a antagonistleri (2244 hasta etanersept, 2398 hasta infliksimab ve 659 hasta adalimumab), klasik tedavi kullanilan hastalar ile karsilastirilmistir. Bu çalismada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastalarin hospitalizasyonu, intravenöz antibiyotik kullanimi ve ölüm gelisimi kabul edildiginde etanersept, infliksimab ve adalimumab’in klasik tedavilere göre riski arttirmadiklari bulunmustur.74 Benzer sekilde Burmester ve ark. 6610 RA hastada adalimumab’in etkisini inceledikleri prospektif arastirmalarinda ileri yas, erkek cinsiyet, eslik eden kardiak veya pulmoner hastaliklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri oldugunu ortaya koymustur.88 Yazarlar bu hasta grubunda yalniz 21 hastada aktif tuberküloz gelistigini ve bunlarin 11’inin ekstrapulmoner oldugunu bildirmislerdir. Isveç artrit çalisma grubunda da, TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yil için hafif artmis oldugunu ancak bu riskin 3. yildan itibaren ortadan kalktigini ortaya koymaktadir.89 Ancak farkli çalisma gruplari bu riskin özellikle ilk 6 ay içinde yüksek oldugunu belirtmektedirler.90,91 TNF antagonistlerinin kullanimi ile sikligi artan en önemli enfeksiyon tuberküloz (TB)’dur. Hayvan modelinde yapilan çalismalar TNF-a’nin TB’dan korunma açisindan çok önemli oldugunu göstermistir.92-95 Fare çalismalari, TNF-a’ ya yönelik antikorlarin TB reaktivasyonuna sebep oldugunu göstermistir.96 Bu temel bilgiler bu ajanlar ile TB enfeksiyonu ve reaktivasyon risklerinin artacagini düsündürtmektedir. Bu konuda Fransiz çalisma grubunun 3 yil süresince herhangi bir endikasyonla TNF antagonisti baslanan hastalarin bilgilerini derledikleri çalismalarinda 57,711 hasta-yili bilgilerini sunmuslardir.97 Çalismada TB standart siklik riskinin genel olarak Fransiz toplumunda 8,7/100,000 iken genel olarak TNF antagonisti kullanan hastalarda bu riskin arttigini ve etanersept, infliksimab ve adalimumab için sirasiyla 100,000’de 9,3 (0,0-29,4), 187,5 (0,1-374,8), 215,0 (0,0-521,7) ulastigini bildirmislerdir. Ancak yazarlar TB gelisen hastalarin tedavi öncesi arastirilmalarinda olgularin yarisindan çogunun TB gelisim açisindan risk faktörü tasidiklarini ve hiçbir hastanin uygun tedaviyi almadigini belirtmislerdir. Son olarak TB gelisimi açisindan bagimsiz risk faktörleri arastirildiginda, ileri yas, TB endemik bölgelerde dogmus olmak, infliksimab veya adalimumab kullanimi ve tedavinin ilk yili olarak rapor edilmistir. Bu konuda FDA’in yan etki bildirim veri tabani kullanilarak yapilan iki çalisma, hem etanersept hemde infliksimab ile TB riskinin arttigini ve özellikle de ekstrapulmoner baslangiçli olgularin daha siklikla izlendigini bildirmektedirler.98,99 Bu konuda son yillarda yapilan baska bir çalismada hastaligin gelistigi olgularin çogunun TB yaygin oldugu ülke dogumlu olduklari ve saglik çalisanlari arasinda anti-TNF kullanilmak zorunda kalinan hastalarda riskin artmis olabilecegi belirtilmektedir.100,101 Çesitli sebepler ile TNF antagonisti kullanilan hastalarda arastirilan bir diger konuda hastalarda eslik eden Hepatit B ve C enfeksiyonlarinin tedavi sürecinde alevlenip alevlenmeyecegidir. Bu konuda literatürde bulunan yayinlar genel olarak bu ajanlar ile korkulan senaryonun gerçeklesmedigi ve hastaligin alevlenmedigi seklindedir.102-106 Hatta tedavi süresince viral gen yükünün takip edildigi çalismalarda TNF antagonistlerinin plaseboya göre yükü azaltmakta daha etkili oldugu gösterilmistir.106 Bu sebeple Hepatit B veya C enfeksiyonu düsünülen olgularda antiviral destegi ile birlikte TNF antagonistleri güvenle kullanilabilirler. Benzer sekilde farkli endikasyonlarla TNF antagonisti kullanilmak zorunda kalinan HIV + hastalarda bu ajanlarin güvenle kullanilabilecegi kaydedilmistir.107-109 Bu konuda yapilan bir çalismada CD4 sayilari >200 mm3 ve HIV viral yükü Immunolojik olarak TNF-a’nin konagin intrasellüler enfeksiyonlara karsi korunmasinda önemli bir rolü oldugu bilinmektedir Hayvan modeli çalismalarina dayali gözlemlerde, hücresel immun sistem ve TNF-a salgilanmasinin fungal enfeksiyonlara karsi kritik bir rolü oldugu saptanmistir. Bu konuda literatürde 1 Temmuz 2007 tarihine kadar TNF antagonistleri kullanimi sirasinda gelisen fungal enfeksiyonlar Tsiodras ve ark. tarafindan derlenmistir. Yazarlar bu tarihe kadar 281 olguda ciddi fungal enfeksiyonu gelistigini ve bu olgularda en sik tespit edilen suslarin histoplasmosis, candida ve aspergillus oldugunu bildirmislerdir. Fungal enfeksiyonlarin en sik olarak pnömoni olarak ortaya çiktigini ve konaga ait tespit edilen en önemli risk faktörleri olarak da graft versus host hastaligi varligi ve nötropeni gelisimini bildirmislerdir.110 1990 yilinda Levine ve ark. konjestif kalp yetmezligi (KKY) olan hastalarda TNF-a düzeyinin olmayan hastalara göre arttigini bildirmislerdir. Hayvan çalismalari yüksek TNF-a düzeylerinin sol ventriküler yetmezligine ve sol kalp yetmezligine neden oldugunu göstermistir.74 TNF-alfa blokörlerinin en yaygin kullanildigi hastalik grubu olan RA’te çesitli hastaliklar yaninda kardiovasküler morbidite ve mortalitenin de arttigi bilinmektedir. Bu durumun sistemik inflamasyon ile birlikte artmis ateroskleroz, miyokardial enfarktüs, kalp yetmezligi ve serebrovasküler hastaliklar ile iliskili oldugu düsünülmektedir.111-113 TNF-a’nin endotel disfonksiyonu, vasküler instabilite ve aterosklerozun progresyonuna katkida bulundugu bilinmektedir. Bu sebeple TNF-a antagonistlerinin kullaniminin bu konuda olumlu katkida bulunabilecekleri düsünülmüstür.114,115 Ancak yapilan çalismalar TNF-a antagonistlerinin beklentileri karsilamadigini ve yüksek dozlarda (Infliksimab 10 mg/kg) Grade III-IV kalp yetmezligi olan hastalarda mortaliteyi arttirdigini göstermistir.116,117 Bu sebeple, su an için genel uygulama bu ajanlarin kalp yetmezligi Grade III-IV olan hastalarda mutlak kontraendike olarak kabul edilmesi ve Grade I-II hastalarda ise göreceli kontraendike kabul edilmesidir. Buna karsilik Wolfe ve Michaud TNF antagonistlerinin kardiak risk faktörü bulunmayan hastalarda konvansiyonel tedavilere göre kardiak yetmezlik üzerine negatif etkilerinin olmadigini ortaya koymuslardir.118 Hatta son çalismalar RA hastalarinda steroidlerin kalp yetmezligi riskini TNF-alfa blokörlerinden daha fazla yükselttigini ortaya koymustur.119 Yukarida bahsedilen biyolojik ajanlarin kullanim endikasyonlarindan biri de psoriazis veya psoriatik artrit olmakla beraber, literatürde ilaç kullanimina bagli olarak psoriazis-benzeri bir klinik antitenin indüklenebildigini belirten yayinlar mevcuttur.120-122 Bu konuda yayinlanmis en büyük serilerden birinde 9826 RA hastasinin ortalama 2,81 yillik anti-TNF ajan kullanimi süresince yeni psoriasis tablosu yalnizca 27 olguda bildirilmistir. Burada ki önemli bir nokta ise, etanerseptin var olan psoriazisi alevlendirirken, antikor seklindeki antagonistlerin psoriazisi indüklemeleridir.123 TNF antagonistleri ile nadir de olsa görülen klinik tablolardan biri MS, optik nörit, ensefalit vb gibi demyelinizan hastaliklardir.74 Mohan ve ark. anti-TNF ajan kullanimina bagli bildirdikleri 20 demyelinizasyon vakasinin 18’inde etanersept, 2’sinde ise infliksimab kullanimina sekonder gelistigini bildirmislerdir. En sik izlenen nörolojik semptomlarin ise parestezi, görsel bozukluklar ve konfuzyon oldugunu bildirmislerdir. Ancak tüm hastalarda ilaç kesildikten sonra semptomlar kismi veya tamamen kaybolmustur.124 TNF antagonistleri ile iliskili bir diger yan etki de sistemik lupus eritematozis-benzeri tablo gelisme riskidir. Immun-mekanizma sebepli tablolarin ortaya çikmasi, TNF’in yok edilmesi sirasinda artmis T ve B hücre aktivasyonunun, otoantijenler ve yabanci antijenler ile reaksiyonlarina baglanmistir.125-128 TNF antagonistleri ile tedavi sonrasinda basta anti-nukleer antikor ve anti-dsDNA antikor olmak üzere çesitli otoantikorlarin arttigi bilinmektedir.129,130 Bu konuda yapilan bir arastirmada 7700 infliksimab ve 3800 etanersept kullanan hasta grubunda lupus-benzeri tablo gelisen olgu sayisi yalniz 22 (15 infliksimab ve 7 etanersept) olarak bildirilmistir.131 Benzer sekilde adalimumab ile yayinlanmis en büyük serilerden biri olan 19000’den fazla hastanin dahil edildigi bir yayinda demyelinizan tablo izlenen olgu sayisi 13 iken, lupus-benzeri sendrom yalniz 12 olguda bildirilmistir.85 Klinik pratikte sistemik otoimmun hastalik gelisme riski düsük oldugu için, TNF antagonisti tedavisi sirasinda otoantikor takibi önerilmemektedir. Bütün biyolojik ajanlar için, kullanildiklari süre içerisinde canli asilarin kullanimi kesinlikle önlenmelidir. Yari ömürleri dikkate alindiginda biyolojik ajanlar asilamadan 4-8 hafta önce sonlandirilmali ve asilamadan 2-3 hafta sonra tekrar baslanmalidirlar.16 Bu derlemede özellikle TNF antagonistleri ile ilgili sunulan yan etkilerin büyük bölümü diger disiplinlerin yayinlamis olduklari bilgilerden derlenmis olmakla birlikte yine de sunulan bulgularin tedaviye dirençli enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde meslektaslarimiza yol gösterecegini umuyoruz. Sonuç olarak enfeksiyöz olmayan üveitlerin tedavisinde biyolojik ajanlar oftalmologlarin tedavi seçeneklerini arttiran yeni nesil ajanlar olup, özellikle klasik tedavilere dirençli ve yönetimi güç olan seçilmis olgularda iyi bir seçenek gibi görünmektedirler. Henüz hiçbir biyolojik ajan için üveit tedavisinde ruhsatli kullanim bulunmamaktadir. Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Sinan Emre, Celal Bayar Üniversitesi Tip Fakültesi, Göz Hastaliklari Anabilim Dali, 45010 Manisa, Türkiye Tel: +90 422 341 06 60/4003 Gsm: +90 532 302 11 38 E-posta: mdsinanemre@yahoo.com Gelis Tarihi/Received: 01.12.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 21.02.2011
