Development of an Allergic Conjunctivitis Model in Mice

1. 1Adnan Menderes Üniversitesi Tip Fakültesi, Göz Hastaliklari Anabilim Dali, Aydin, Türkiye
2. 2Atatürk Devlet Hastanesi, Anestezi Ve Reanimasyon Klinigi, Aydin, Türkiye
3. 3Adnan Menderes University Hospital, Department Of Ophthalmology, Aydin, Turkey
4. 4Adnan Menderes Üniversitesi Tip Fakültesi, Patoloji Anabilim Dali, Aydin, Türkiye

Corresponding Author: Akut ve kronik alerjik konjonktivitlerin her ikisi de dünya genelinde oldukça yaygindir.2 Alisilmis tibbi yaklasim, ilk asama olarak topikal anti-histaminik ilaç kullanmak; gerekirse topikal kortikosteroid eklemektir. Ancak, kortikosteroidlerin özellikle kronik kullanimi, katarakt ve glokom gibi iyi bilinen yan etkilerin gelismesine neden olabilir. Olusturdugumuz modelde farelerde belirgin olarak palpebral ve konjonktival ödem olustugu, oküler sekresyon ve konjonktival hiperemi ortaya çiktigi gözlemlendi. Konjonktival dokularda, mast hücre infiltrasyonu yönünden Grup 1 (pozitif kontrol) ve Grup 2 (negatif kontrol) arasindaki fark istatistiksel olarak anlamli idi. Subkonjonktival dokuyu infiltre eden ortalama mast hücre yogunlugu Grup 1 (pozitif kontrol) ile karsilastirildiginda (23,2±7,5 hücre/mm2), Grup 2 (negatif kontrol)’de (5,6±3,1 hücre/mm2) istatistiksel olarak anlamli ölçüde düsük bulunmustur (Mann-Whitney U test, p Alerjik göz hastaliginda alinan konjonktival biyopsi çok sayida metakromatik olarak boyanmis mast hücresi ile karakterizedir.3 Doku mast hücreleri, Tip 1 hipersensitivite reaksiyonunda majör rolü oynamaktadir. Immünohistokimyasal isaretleyici olarak kullanilan nötral proteaz ve triptaz varliginda, bütün alerjik hastalik tiplerinde, Ig E aracili mast hücre aktivasyonunu isaret eden bir durum olarak, mast hücre sayilarinin artmis oldugu görülür.4-6 Mast hücresi, akut reaksiyonun tetikleyicisi olarak ve aktivasyonun geç faz cevabi ile devam etmesini saglayarak, alerjik göz hastaligi mekanizmasinin merkezinde yer alir. Buna ek olarak, mast hücreleri, alerjik göz hastaligindaki multifonksiyonel rolleri olan sitokinlerin önemli bir kaynagidir; bu da mast hücrelerinin alerji mekanizmalarinda merkezi bir göreve sahip olduklarini isaret eder. Mast hücrelerinin degranülasyonlari sadece “mevsimsel alerjik konjonktivitin ani semptomlarindan sorumlu olmayip, ayni zamanda oküler alerjinin bütün tiplerindeki konjonktival inflamasyonun hizli bir sekilde up-regüle edilmesini de saglayan depolanmis sitokinlerin Ig E aracili salinimlarina da” öncülük eder.7 Eozinofil, gözdeki alerjik hastalik sürecine katkida bulunan diger bir hücredir. Shoji ve ark.8 deneysel fare alerjik konjonktivit modelinde, topikal deksametazon ve FK506 tedavilerinin her ikisinin de, eozinofillerin ve lenfositlerin subkonjonktival dokuya infiltrasyonu suprese etmede etkili oldugunu rapor etmislerdir. Oysa, bahsedilen çalismada olusturulan akut alerji modelinde geç dönemde arttiklari bilinen eozinofillerin ve lenfositleri artmasi zaten beklenen bir sonuç degildir. Akut alerjik konjonktival hastalik, bizim çalismamizda oldugu gibi, mast hücrelerinin infiltrasyonu ile karakterizedir, eozinofillerin veya lenfositlerin degil.9-12 Ancak, mast hücrelerinin varligi, alerjik göz hastaliginin güçlü bir belirteci olmasina ragmen; konjonktival sürüntü sitolojisinde olmamalari alerjik hastaligi ekarte ettirmez.13 Atopik olmayan bireylerin normal konjonktiva epitelinde eozinofiller bulunmaz13, ancak vernal keratokonjontivit olarak bilinen kronik alerjik göz hastaliginda konjonktiva epitelinde, subepitelinde ve gözyasinda sayilari çok yüksek degerlere ulasabilir.14 Mast hücreler tarafindan üretilen, platelet aktive edici faktör ve anaflaksinin eozinofilik kemotaktik faktörü, her ikisi de, mast hücrelerinden daha sonra sürece katilacak olan eozinofiller için kemotaktiktir. Bu nedenle, eozinofillerin akut fazda görülmesi beklenmez; daha çok alerjik konjonktivitin kronik fazinda görülmeleri beklenir. Benzer biçimde, bizim çalismamizda da, eozinofillerde, lenfositlerde veya subkonjonktival dokudaki vaskülarizasyonda artis gözlenmemistir. Histaminin konjonktiva üzerindeki, IL-1, IL-6 ve IL-8 üretiminin, ve intraselüler adezyon molekülü-1’in ekspresyonunun indüklenmesiyle olusturdugu, proinflamatuar etkisinin, histamin saliniminin inhibisyonu ile devam etmesi engellenir.15 Friedlaender’in16 da çalismasinda tarifledigi gibi; alerjik sürecin akut fazi ile ilintili olarak görülen klinik durumlardan, farelerin gözlerini ovusturduklarini, palpebral ve konjonktival ödem olustugunu, oküler sekresyon ve konjonktival hiperemi ortaya çiktigini gözlemledik. Histopatolojik olarak ise tipki insanlarda oldugu gibi; subkonjonktival dokuyu infiltre eden ortalama mast hücre yogunlugunda artis oldu. Bonini ve ark.’nin17 rapor ettigi gibi geç dönemde görülmesi gereken subkonjonktival dokuda eozinofil ve lenfosit sayisinda ve vasküler yogunlukta artis izlenmedi. Farelerde olusturdugumuz deneysel akut alerjik göz hastaligi modelinin insanlarda görülen alerjik göz hastaligi ile klinik ve patofizyolojik açidan ayni cevaplari verdigi görülmektedir. Ülkemizde alerjik konjonktivit ile ilgili çok degerli çalismalar mevcuttur.18,19 Modelimizi hazirlarken, üniversitemizde ve diger arastirma merkezlerinde gelecekte yapilacak olan alerjik konjonktivit çalismalarinda rahatlikla ve güvenle kullanilabilecek bir model olusturmayi amaçladik. Alerjik hastaliklarin fizyopatolojilerinin daha iyi ve detayli olarak anlasilmasi amaciyla ve/veya tedavilerinde kullanilabilecek yeni ajanlarin gelistirilmesi amaciyla yapilacak ileri çalismalarda kullanilabilecek, oldukça basit, kisa sürede olusturulabilen ve tekrarlandiginda ayni sonuçlarin elde edilebildigi bir model olusturdugumuzu düsünmekteyiz. Bu çalisma, alerjik hastaliklarin fizyopatogenezinin daha iyi anlasilmasi ve yeni ilaçlarin gelistirilmesi için yapilacak çalismalarda kullanilmak üzere, insandaki alerjik konjonktiviti simüle eden bir hayvan modeli gelistirmek amaciyla yapilmis, prospektif, randomize tek kör olarak gerçeklestirilmis, deneysel bir çalismadir. Çalismamizin sonuçlari, insanlardaki alerjik konjonktivitte görülen klinik ve patogenez ile oldukça benzerlik göstermesi ve tekrarlandiginda ayni sonuçlarin alinmasi ile, modelimizin, etkin, güvenilir ve ekonomik bir model oldugunu göstermektedir. Modelimizin ileride yapilacak olan alerjik konjonktivit çalismalarina önemli bir temel olusturacagina inanmaktayiz. Alerjik hastaliklarin patogenezinin tüm detaylariyla aydinlatilabilmesi için daha fazla deneysel ve klinik çalismaya gerek vardir. Tesekkür Çalismalarimizdaki katkilarindan dolayi Adnan Menderes Üniversitesi Tip Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dali’na ve Prof. Dr. Mustafa BIRINCIOGLU’na çok tesekkür ederiz. Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Tolga Kocatürk, Adnan Menderes Üniversitesi Tip Fakültesi, Göz Hastaliklari Anabilim Dali, Aydin, Türkiye Tel.: +90 256 444 12 56 Gsm: +90 533 344 41 11 E-posta: tolgakocaturk@yahoo.com Gelis Tarihi/Received: 11.05.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 23.08.2012