Graft-Versus-Host Hastalıklı Bir Hastada Kristal Keratopatinin Alışılmışın Dışındaki Seyri

Kristal keratopati, kristallerin ön ve/veya orta kornea stromasında biriktiği bir durumdur. Korneadaki kristal keratopati, kornea distrofileri veya sistemik bozukluklar, serum immünoglobulin seviyesinin yükselmesi, kornea enfeksiyonları veya kornea graftlarının reddini içeren çeşitli durumlardan kaynaklanabilir.^1,2,3

Hastalar göz hekimlerine ağrı, kızarıklık, fotofobi ve görmede azalma şikayetleri ile başvururlar. Klinik muayenede, genellikle, epiteliyopati ile ilişkili ön/orta kornea stromasında kristal opasitelerin de dahil olduğu kornea değişiklikleri, kemozis ve konjonktival enjeksiyon izlenmektedir.^4,5

Bu olgu sunumunda fungal keratite sekonder uydu lezyonlarının izlendiği keratit gelişen, antifungal tedavi ve kornea debridmanı ile gerileyen Graft-versus-Host hastalığı (GVHH) ve kristalin keratopati olgusu sunulmaktadır.

Case Report

A 51-year-old man was referred for evaluation of bilateral total corneal persistent epithelial defect (PED) with severe dry eye and multiple fine crystal deposits in the anterior corneal stroma of the right eye. He had a history of allogeneic bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in 2011 and development of GVHD, which was diagnosed 2 months after transplantation. His best-corrected visual acuity (BCVA) was 20/400 in both eyes. Slit-lamp examination revealed total absence of corneal epithelium in both eyes and fine branching crystal deposits extending towards the periphery in the anterior corneal stroma of the right eye (Figure1) and bilateral grade 3 nuclear cataract formation in both eyes. He had been treated with oral fluocortolone (40 mg/day), cyclosporine (150 mg/day), and sulfamethoxazole/trimethoprim (200 mg/day) and was using therapeutic contact lenses, prednisolone acetate eye drops twice daily, unpreserved artificial tears as needed, and moxifloxacin drops three times daily. The therapeutic contact lenses were removed. Conjunctival and corneal scrape samples were taken and yielded negative results in culture and cytology. Fortified vancomycin 50 mg/mL drops were given hourly for 3 days, then every two hours for 1 week. Observing a slow improvement in the epithelial defect and corneal infiltrates after 3 days, autologous serum eye drops (20% diluted with 0.9% sterile saline) four times daily and topical cyclosporine ophthalmic emulsion 0.05% (Restasis^®) eye drops four times daily were added to the initial therapy and punctal occlusion was performed using silicone plugs (Punctal Plug F, FCI Ophthalmics). The patient was asked to come back for follow-up.

During weekly follow-up, the epithelial defect got smaller in the right eye. A small epithelial defect in the inferior cornea and mild edema were observed in the left eye (Figure2) after 2 weeks. His BCVA was 20/200 in the right and 20/200 in the left eye. Autologous serum eye drops were increased to six times a day. In addition, systemic doxycycline treatment (100 mg/day) for posterior blepharitis was prescribed. Fortified vancomycin therapy was ceased after 3 weeks.

He had uneventful weekly visits until he appeared with hypopyon and keratitis in the left eye 2 months later (Figure3). Corneal scraping was performed and fortified antibiotic treatment was initiated hourly (cephazolin 50 mg/mL and vancomycin 50 mg/mL). Enterococcus spp. were isolated in cultures and shown to be sensitive to vancomycin in sensitivity testing. Therefore, the antibiotic therapy was sustained.

The hypopyon healed with topical fortified antibiotic regimen and systemic doxycycline therapy in 4 weeks. However, the patient then developed inferiorly localized peripheral and central stromal infiltrates adjacent to crystalline keratopathy in the right eye (Figure4). Corneal scrapings were taken for diagnostic culture and cytology. The infection progressed and the patient developed new satellite stromal infiltrates in the central cornea of the right eye 3 days later. Corneal scrapings were taken again for diagnostic culture and cytology. Cytology showed aggregates of yeast elements in the corneal stroma and Candida albicans was identified as the causative organism in the culture. Topical 0.15% Amphotericin B and 1% voriconazole treatment was initiated hourly. After a 6-week course of topical antifungal treatment (Figure5), the infiltrates were debrided with a diamond blade and a novel matrix regenerating agent (Cacicol 20^®, polycarboxymethylglucose sulfate, Thea Labs) was prescribed to promote epithelial healing. After 12 weeks of treatment, the cornea healed with only slight irregularity (Figure6). Antifungal therapy was stopped after epithelial healing was sustained in the 13^th week. His final BCVA was counting fingers from 2 meters in both eyes secondary to mild stromal opacity and grade 3 nuclear cataracts, which was attributed to the systemic steroid treatment he was receiving for GVHD.

Olgu Sunumu

Elli bir yaşında erkek hasta şiddetli kuru göze bağlı bilateral total kornea persistan epitel defekti (PED) ve sağ gözde ön kornea stromasında çok sayıda ince kristal depozitleri ile kliniğimize başvurdu. Akut miyelositik lösemi nedeniyle 2011 yılında allojenik kemik iliği transplantasyonu olan hastada transplantasyondan 2 ay sonra GVHH gelişmişti. En iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) her iki gözde 20/400 idi. Biyomikroskop muayenesinde her iki gözde korneal epitelin tamamen yok olduğu, sağ gözde ön kornea stromasında perifere doğru uzanan ince dal veren kristal depozitlerin olduğu (Şekil1) görüldü. Her iki gözde evre 3 nükleer katarakt oluşumu izlendi. Hasta fluokortolon (40 mg/gün), oral siklosporin (150 mg/gün) ve trimetoprim/sülfametoksazol (200 mg/gün) tedavisi görüyordu ve terapötik kontak lens, günde iki kez prednizolon asetat göz damlası, günde üç kez moksifloksasin damla ve ihtiyacı oldukça suni göz yaşı kullanıyordu. Terapötik kontak lensler çıkarıldı. Kültür ve sitoloji için konjunktival ve korneal kazıntı örnekleri alındı. Üreme olmadı. Saat başı güçlendirilmiş vankomisin (50 mg/mL) damla başlandı. Doz daha sonra iki saatte bir olacak şekilde azaltıldı. Üçüncü günden sonra epitel defekti ve korneal infiltratlarda yavaş bir iyileşme olduğu görüldü. Tedaviye günde 4 kez otolog serum göz damlası (%0,9 steril salin ile seyreltilmiş, %20) ve günde 4 kez topikal siklosporin oftalmik emülsiyon %0,05 (Restasis^®) göz damlası eklendi ve silikon tıkaç (Punctal Plug F, FCI Ophthalmics) ile punktumlar kapatıldı. Hastadan izlemlere gelmesi istendi.

Haftalık izlemlerinde, epitel defekti sağ gözde küçüldü. İki hafta sonra sol gözde alt korneada küçük bir epitel defekti ve hafif ödem (Şekil2) vardı. EİDGK değeri sağ gözde 20/200 ve sol gözde 20/200 olarak ölçüldü. Otolog serum göz damlasının dozu arttırılarak günde altı keze çıkartıldı. Ek olarak posterior blefarit için sistemik doksisiklin tedavisi (100 mg/gün) başlandı. Güçlendirilmiş vankomisin tedavisi 3 hafta sonra kesildi.

Haftalık izlemleri olağandı ancak hasta 2 ay sonra yapılan izleminde sol gözde hipopyon ve keratit (Şekil3) geliştiği görüldü. Kornea kazındı ve saat başı güçlendirilmiş antibiyotik tedavisi (sefazolin 50 mg/mL ve vankomisin 50 mg/mL) başlandı. Kültürde Enterokok üredi. Yapılan antibiyotik duyarlılık testinde vankomisine duyarlı olduğu görüldü, bu nedenle başlanan antibiyotik tedavisine devam edildi.

Hipopyon, topikal güçlendirilmiş antibiyotik ve sistemik doksisiklin tedavisi ile 4 hafta içinde iyileşti ancak bu kez sağ gözde kristal keratopatiye komşu inferior yerleşimli periferik ve santral stromal infiltratlar gelişti (Şekil4). Tanı amacıyla kültür ve sitoloji için korneadan kazıntı örneği alındı. Enfeksiyon ilerledi ve 3 gün sonra hastanın sağ gözünde santral korneada yeni satellit stromal infiltratlar gelişti. Tekrar korneadan tanı amacıyla kültür ve sitoloji incelemesi için kazıntı örneği alındı. Kornea kazıntı örneklerinde sitoloji ile kornea stromasında maya agregatları olduğu görüldü ve kültürde enfeksiyona neden olan organizmanın Candida albicans olduğu bulundu. Saat başı topikal %0,15 Amfoterisin B ve %1 vorikonazol tedavisi başlandı. Altı hafta topikal antifungal tedaviden sonra (Şekil5), infiltratlar bir elmas bıçak ile debride edildi ve epitelyal iyileşmeyi hızlandırmak için yeni bir matris rejenerasyon ajanı (Cacicol 20^®, polikarboksimetilglukoz sülfat, Thea Lab) reçete edildi. Neyse ki, 12 hafta tedaviden sonra kornea iyileşti ancak hafif düzensizlik mevcuttu (Şekil6). Antifungal tedavi, epitel iyileşme korunduğu için 13. haftada durduruldu. Ölçülen son EİDGK, hafif stromal opasite ve 3. derece nükleer katarakta sekonder olarak, her iki gözde 2 metreden parmak sayma düzeyindeydi. Bu durum GVHH nedeniyle verilen sistemik steroid tedavisine bağlandı.

GVHH allojenik kök hücre transplantasyonunun yıkıcı bir komplikasyonudur. Kök hücre transplantasyonundan sonra oküler GVHH insidansı yüksektir6 ve keratokonjonktivit sikka ve sikatrisyel konjonktivit bu hastalığın iki göz bulgusudur.⁷

GVHH’de oküler tutulum, inflamasyon nedeniyle konjunktiva ve lakrimal bezlerin fibrozisi, goblet hücre yoğunluğunun azalması ve sonuç olarak gözyaşı üretiminde azalma sonucu ortaya çıkar.⁸ Konjonktiva ve korneada başlıca bulgular punktat keratopati, keratinizasyon, epitelyal incelme ve skuamöz metaplazidir.⁹ Korneal epitelin parçalanması ile ortaya çıkan psödomembranöz patern, kronik oküler GVHH’nin akut bulgusu olarak kabul edilir ve bu nedenle, olgumuzda epitelyal bariyer fonksiyonu bozulduğu için keratit gelişiminin nedeni olarak düşünülmüştür.¹⁰

Korneal hipoestezi, diyabetik keratopati, limbal kök hücre yetmezliği, kuru göz hastalığı ve bazı keratopatiler gibi risk faktörlerinin varlığında epitel defektleri standart tedavilere rağmen devam edebilir. Bir hasta yaklaşık iki hafta boyunca tedavi görmesine rağmen iyileşme meydana gelmezse PED tanısı konur.¹¹ Agresif lubrikasyon, bandaj yumuşak ve skleral kontak lensler, basınçlı kapama, otolog serum, punktum kapatılması, debridman, amniyotik membran transplantasyonu ve limbal kök hücre transplantasyonu PED’nin tedavi seçeneklerinden bazılarıdır.¹² Olgumuzda punktum kapatıldı, agresif lubrikasyon ve otolog serum göz damlasının yanı sıra yeni bir matris rejenerasyon ajanı (Cacicol 20^®, polikarboksimetilglukoz sülfat, Thea Lab) kullanıldı. Glikozaminoglikanların yapısal bir analoğu olan Cacicol’ün, heparin sülfatı (HS) taklit ettiği ve degrade olmuş HS’nin yerini alarak özellikle persistan epitel defekti olan gözlerde korneanın onarımı için gerekli olan büyüme faktörlerinin yapımı için uygun bir ortam oluşturduğu düşünülmektedir.¹³

Fungal enfeksiyona sekonder kristalin keratopati olguları literatürde daha önce bildirilmiştir.¹⁴ Sunduğumuz olguda, GVHH hastasında gelişen kristalin keratopati antifungal tedavi ile iyileşmiştir ve bu nedenle enfeksiyona sebep olan ajanın mantar alabileceğini düşündürmektedir. İnfeksiyöz kristalin keratopati, de novo olarak veya refraktif cerrahi veya penetran keratoplasti gibi cerrahi işlemlerden sonra ortaya çıkabilir.^4,5 Streptococcus viridans başta olmak üzere Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumonia, Haemophilus ve enterokoklar kristalin depozitlere en sık neden olan organizmalardır.¹⁵ Ancak, özellikle kronik kortikosteroid kullanımına bağlı bağışıklığın baskılandığı hastalar veya topikal anestetik göz damlalarını kötüye kullanan hastalarda Candida ve mikobakteriler gibi atipik organizmalar akılda tutulmalıdır.¹⁴

Hastamızın klinik seyri gözden geçirildiğinde, ilk etapta kristalin keratopatinin mantar enfeksiyonuna sekonder olup olmadığı kesin olarak belirlenemese de, kristalin keratopati regresyonunda karşılaşılan kristallerin boyutu ve sayısı etyolojide mantar enfeksiyonunu düşündürmektedir. Öte yandan, hastamızın bağışıklık sistemi baskılanmıştı ve hastada kornea enfeksiyonunun gelişimine katkıda bulunabilecek epitelyal düzensizlik, PED ve GVHH’ye sekonder şiddetli kuru göz vardı.

Oftalmologlar, GVHH’li bir hastada kliniğin çok farklı şekillerde seyredebileceği konusunda hazırlıklı olmalıdır ve özellikle epitelyal bütünlüğün bozulduğu durumlarda fungal ve fırsatçı patojenlerin enfeksiyona neden olabileceği akılda tutulmalıdır.