Akut Retinal Nekrozlu Bir Olguda Oral Valasiklovir Tedavisinin Etkinliği

İlk olarak 1971’de tanımlanan akut retinal nekroz (ARN); retinal nekroz alanları, tıkayıcı vaskülopati, vitritis, ön kamara reaksiyonu ve optik nöritle karakterize bir klinik tablodur.1,2,3,4 Etiyolojide herpes virüs ailesinin üyeleri olan herpes simpleks virüs (HSV), varisella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) ve sitomegalovirüs rol oynar.2,3,4,5,6 Bazı yayınlarda VZV en sık etken olarak bildirilmişken, bazılarında HSV-1 en sık etkendir.5 Ganatra ve ark.6 VZV ve HSV-1’in 25 yaş üstü hastalarda, HSV-2’nin ise 25 yaş altında daha sık olduğunu bildirmişlerdir.

ARN saptandıktan sonra erken müdahale çok önemlidir. Tedavide gecikilen olgularda retinada hızla ilerleyen nekroz olmakta; eksudatif, regmatojen ya da traksiyonel dekolman gelişebilmekte ve göz fitizise kadar gidebilmektedir. Semptomların başlamasıyla tedavi arasındaki sürenin 14 günden fazla olması, prognozu kötüleştiren faktörlerden biri olarak bildirilmiştir.5 ARN’nin nadir görülmesi ve hastalık için literatür verilerinin küçük olgu serilerinden ibaret olması nedeniyle standart bir tedavi şeması bulunmamaktadır. Erken sistemik anti-viral tedavi, intravitreal enjeksiyonlar ve erken vitrektomi uygulamaları ile başarılı sonuçlar bildiren çalışmalar mevcuttur.7,8

ARN tedavisinde en çok kullanılan ve hala altın standart başlangıç tedavisi olan asiklovirin yanı sıra valgansiklovir, famsiklovir, valasiklovir, gansiklovir ve foskarnet de anti-viral etkinliği ile kullanılmakta olan diğer seçeneklerdir.

Asiklovir, HSV enfeksiyonları başta olmak üzere çeşitli virütik ajanlara etkinlik gösteren guanozin analoğu anti-viral bir ajandır. Virütik DNA polimeraz inhibisyonu sağlayarak viral replikasyonu önler. Sistemik yolla oral ve intravenöz olarak kullanılabilmektedir.9

Valasiklovir de asiklovir gibi HSV grubuna etkinlik gösteren anti-viral bir ilaçtır. Bu haliyle ön ilaç olan valasiklovir, vücuda alındığında hepatik ilk geçiş metabolizması ile asiklovire dönüşür. Asiklovir, viral timidin kinaz ile aktive edilir ve viral DNA polimerazı inhibe ederek virüsün proliferasyonunu önler.9 Son yıllarda oral valasiklovir ile intravenöz asiklovir uygulamasına eşdeğer sonuçlar elde edildiği bildirilmektedir.10

Bu çalışmada akut retinal nekroz tanısıyla takip ettiğimiz ve oral valasiklovir tedavisi ile hastalığın tamamen kontrol altına alınabildiği bir olgu paylaşılmış ve ARN tedavisi tartışılmıştır.

Case Report

A 24-year-old female patient presented to our clinic with complaints of blurred vision and pain in her left eye for 4 days. She reported that at another medical center, her intraocular pressure had been measured as 38 mmHg and she had been treated with intravenous mannitol, oral acetazolamide, and topical antiglaucomatous therapy for glaucoma. On ophthalmologic examination, her BCVA was 10/10 in the right eye and 5/10 in the left eye. Intraocular pressure was 12 mmHg in the right eye and 14 mmHg in the left eye. Examination findings were normal in the right eye. In the left eye, diffuse, medium-sized brownish-gray keratic precipitates (KP) were observed in the corneal endothelium (Figure 1) and 2+ cells were noted in the anterior chamber. Dilated fundus examination of the left eye revealed a small amount of vitreous cells and 1+ haze. There was pronounced hyperemia and swelling of the optic disc (Figure 2). There was peripheral vascular sheathing associated with vasculitis and a focus of hemorrhagic necrotizing retinitis in the superotemporal periphery (Figure 3), with multiple smaller foci located more peripherally (Figure 4). The patient reported no systemic symptoms or history of systemic disease.

The patient was diagnosed with ARN based on clinical findings and treatment with prednisolone acetate drops hourly, cyclopentolate hydrochloride drops 3 times daily, and intravenous acyclovir 750 mg, 3 times daily was initiated for anterior segment inflammation. Fundus fluorescein angiography (FFA) examination was recommended to confirm clinical findings, but the patient did not consent to the procedure. On day 3 of treatment, the patient decided she did not want to remain hospitalized and undergo the 14-day intravenous acyclovir treatment plan, and her therapy was changed to oral acyclovir 2 g, 3 times daily. On examination performed that day, the patient’s corrected visual acuity was 5/10 in the left eye and fundus examination revealed no further progression of the retinal lesions. On day 4 of treatment, oral methylprednisolone 64 mg was added for optic neuropathy and severe vasculitis. The patient was followed closely at intervals of 2 days.

On day 7 of treatment, the patient’s corrected visual acuity was 8/10. The KP and vitreous haze persisted, but fundus examination revealed no progression of the retinal lesions, reduced optic disc edema, and more distinct optic disc margins.

On day 9, the patient’s corrected visual acuity was 10/10. On fundus examination, +1 vitreous haze and regression of optic disc edema were observed. The KP were still evident. Treatment was adjusted to prednisolone acetate drops every 2 hours and cyclopentolate hydrochloride twice daily; oral valacyclovir 2 g, 3 times daily was continued. Methylprednisolone was reduced to 54 mg.

On day 14 of treatment, visual acuity was 10/10, KP had resolved, complete resolution of the vitreous haze and optic disc signs was observed on fundus examination, and the necrotizing retinitis focus had regressed (Figures 5 and 6). Prednisolone acetate was reduced to 5 times daily, cyclopentolate hydrochloride to once daily. Valacyclovir dose was adjusted to 1 g, 4 times daily and methylprednisolone to 48 mg, planning to reduce the dose by 8 mg every 3 days.

On day 22 of treatment, the lesioned area of the retina appeared extremely atrophic and 3 rows of prophylactic laser photocoagulation was applied to this area only.

On day 35 of treatment, fundus examination revealed empty vessels in the peripheral retina and the lesion had completely resolved. Valacyclovir therapy was maintained at 1 g, 3 times daily, while the local treatment and methylprednisolone were discontinued.

At 2 months after the initiation of treatment, the dose of oral valacyclovir was adjusted to 1 g twice daily, with a plan to reduce it by 500 mg with monthly follow-up examinations.

The patient regularly attended monthly follow-up, and was maintained on oral valacyclovir 500 mg daily from 6 months to 1 year.

At 1 year of treatment, corrected visual acuity was 10/10, KP had disappeared, the optic disc appeared normal on fundus examination, and pigmented laser scars were evident over the empty vessels in the peripheral retina and the inactive superotemporal necrotic retinal focus (Figure 7).

Akut retinal nekroz; herpes virüslerin neden olduğu yaş ve cinsiyet farkı gözetmeyen bir sendromdur. Amerikan Üveit Komitesi tarafından 1994 yılında sendromun kriterleri tanımlanmıştır.4 Bu kriterler şunlardır:

- Fundus periferinde bir ya da daha fazla retinal nekroz alanları,- Anti-viral tedavi yokluğunda hızlı progresyon,- Dairesel yayılım,- Arteryel tutulumlu tıkayıcı vaskülopati varlığı,- Ön kamara ve vitreusta enflamatuvar reaksiyon varlığıdır.

ARN’li hastalar kliniğe sıklıkla tek gözde ağrı, fotofobi, kızarıklık, bulanık görme, uçuşma şikayetleri ile başvururlar. Muayenede ön segmentte episklerit, sklerit, keratit, ön kamarada hücre varlığı, endotelde keratik presipitasyon (granülomatöz/non-granülomatöz) bulgularından bir ya da birkaçı görülebilmektedir. Arka segmentte ise vitreusta enflamasyon bulguları (bulanıklık, hücre vs.), retinada nekroze odaklar, damar çevrelerinde kılıflanma, damar trasesine uyan retinal hemoraji alanları, optik diskte ödem ve sınırlarında silinme ile karakterize optik nöropati bulguları görülebilmektedir.2,3

ARN tanısı sıklıkla klinik olarak konulmakla birlikte, kesin tanıda karar verilemediği durumlarda ön kamara ve vitreus örneklerinden yararlanılabilinir.2

Nadir görülen ve büyük olgu serilerinin olmadığı ARN için tanımlanmış standart tedavi şemaları yoktur. Bu yüzden tedavi merkezden merkeze değişiklik gösterebilmektedir. En sık uygulanan tedavi şekli biyoyararlanımının daha fazla olması sebebiyle intravenöz asiklovirdir. Tedavinin uygulama süreleri arasında da farklı yaklaşımlar bulunmaktadır. On - yirmi bir gün intravenöz asiklovir tedavisini takiben en az 6 hafta oral asiklovir en sık önerilen kullanımdır.11,12 Ancak, idame tedavi süresinin daha uzun olması gerektiğini savunan çalışmalar da mevcuttur. Bunun yanı sıra alternatif olarak oral valasiklovir, famsiklovir veya intravenöz foskarnet, gansiklovir kullanımını öneren çalışmalar da bulunmaktadır.11,12

Valasiklovir, asiklovirin L-valil esteridir ve bir ön ilaçtır. Barsaktan ilk geçiş sonrasında karaciğerden geçişinde asiklovire metabolize olarak hedef dokuda etki gösterir.9 Yapılan çalışmalarda valasiklovirin asiklovire oranla biyoyararlanımının daha iyi olduğu ve serum konsantrasyon değerinin asiklovir verilmesine oranla daha yüksek olduğu gösterilmiştir.13,14

Taylor ve ark.’nın10 yapmış olduğu bir çalışmada 10 ARN’li göz, 3x2 gr oral valasiklovir ile tedavi edilmiş, ilk cevap ortalama 7. gün, retinitin tamamen gerilediği tam cevap ise ortalama 21. gün elde edilmiştir. Ayrıca oral valasiklovir tedavisi ile olgularda nüks ve diğer göz tutulumunun olmadığı ve intravenöz asiklovir ile benzer sonuçlar elde edildiği vurgulanmıştır. Bizim olgumuzda da tedaviye ilk cevap 9. gün, tam düzelme ise 14. günde alınmıştır.

Çoğunlukla immünkompetan bireylerde görülen ARN bir gözde başladıktan sonra diğer gözün tutulum oranı yaklaşık 1/3’tür. İkinci göz tutulumu çoğunlukla ilk 6 hafta içinde görülse de, aylar hatta yıllar sonra da gelişebileceği bildirilmiştir.15,16 Bizim olgumuzda 16 aylık takip süresi içerisinde diğer gözde tutulum izlenmemiştir. Bu süreçte valasiklovir tedavisinin uzun sürede ve yavaş kesilmesinin rolü önemlidir. Palay ve ark.17 ARN’li olguları retrospektif olarak incelemiş ve profilaktik amaçlı anti-viral tedavinin 12 ay devam ettiği grupta, anti-viral tedavinin kesildiği gruba göre istatistiksel anlamlı şekilde diğer gözün korunduğunu göstermişlerdir. Olgumuzda oral valasiklovir tedavisi 3x2 g olarak başlanmış, düzenli takiplerle ve hastalığın seyri gözlemlenerek belli aralıklarla dozu azaltılmıştır. Altıncı ayın sonunda 500 mg’ye düşülen valasiklovir tedavisi, diğer göz tutulumunu önlemek amacıyla bu dozda 6 ay daha devam edilmiştir.

Chen ve ark.18 çoklu viral enfeksiyonlu bir olguda valasiklovir oral tedavisinin etkin olduğunu ancak tedavi sonrası gelişen maküler dekolman nedeniyle hastanın son görme keskinliğinin düşük olduğunu bildirmişlerdir. Bu olguda etiyolojide çoklu virütik enfeksiyon olması hastanın immünsüprese olabileceğini ve bu durumda valasiklovir tedavisinin immünkompetan olguya göre daha düşük etkinlik gösterebileceğini düşündürmektedir.19

Sistemik kortikosteroid kullanımı, ARN olgularında özellikle optik nöropati varlığında ve enflamasyonu baskılamak için anti-viral tedavi koruması altında önerilmektedir.2,11,20 Sistemik steroid kullanımının anti-viral tedaviden sonra başlanması ve anti-viral tedavi kesilmeden sonlandırılması ise en kritik konudur. Aksi halde virüs replikasyonuna yol açabileceği bilinmektedir.20 Çok yeni bir çalışmada gösterilmiştir ki, öncesinde farklı tanılarla sadece sistemik kortikosteroidlerle tedavi edilen hastalarda iyileşme süresi (ortalama: 53,8 gün), kortikosteroid tedavisi almamış olanlara (ortalama: 32,5 gün) göre daha uzundur.5 Hastamızdaki optik nöropati, vasküler kılıflanma ve vitreus haze gibi enflamatuvar bulguların gerilemesinde, anti-viral tedavi şemsiyesi altında verilen kortikosteroidin büyük faydası olduğu görüşündeyiz.

Yapılan araştırmalarda ARN’de profilaktik amaçlı fotokoagülasyon tedavisinin yeri tartışmalıdır. Lau ve ark.2 yaptıkları çalışmada ARN’de ilk 2 hafta içinde yapılan fotokoagülasyonun dekolman riskini azalttığını göstermişlerdir. Ancak, Tibbetts ve ark.11 ise lazer tedavisinin ek faydası olmadığı gibi, lazer yapılan olgularda dekolmanın daha fazla geliştiğini bildirmişlerdir.

Tedaviye iyi cevap vermesine rağmen hastamızda üst temporal kadrandaki nekroze ve atrofik retinal odak önüne profilaktik amaçlı lazer fotokoagülasyon yapılmış ve gelişebilecek regmatojen dekolman ihtimalinin azaltılması amaçlanmıştır.

Erken vitrektomi uygulamalarının tedavide yeri hala tartışmalıdır. Hillenkamp ve ark.19 erken vitrektominin fonksiyonel sonucu değiştirmediğini ancak sekonder dekolman riskini azalttığını bildirmiştir. Buna rağmen vitreus hemorajisi, retina dekolmanı gibi komplikasyonların gelişiminde vitrektomi kaçınılmazdır.

Klinikte bu sendrom tanısıyla görülen hastaların erken hospitalizasyonu ve hızlı anti-viral tedavisinin başlanması, hastaların ilerideki görme prognozunu belirleyen en önemli unsurdur.8 Semptomların başlamasıyla tanı anına kadar geçen sürenin 2 haftadan kısa olması, retinal lezyonların yaygınlık derecesi ve makular tutulumun varlığı ile birlikte prognozu en çok etkileyen faktörler olarak bildirilmiştir.2,6 Bu bağlamda hastamızın son görme keskinliğinin tam olmasında erken teşhis ve tedaviye erken başlamanın yanı sıra, tedaviye cevabın ve hastalığın progresyonunun çok yakın takibinin de önemi büyüktür. Tedavinin ilk 3 günü günlük, tam cevabın izlendiği 2. haftaya kadar ise 2 günlük aralarla izlem yapılmıştır.

Birçok retinal sendrom ve hastalık, fundusta benzer görünümlerle ortaya çıkabilmektedir. Arada kalınabilecek diğer durumların dışlanması, tanının kesinleştirilmesi ve doğru tedavinin hızlı ve etkili bir şekilde başlanması açısından önem taşımaktadır.

ARN teşhisi, Amerikan Üveit Komitesi’nin belirlediği kriterlere dayanarak sadece klinik gözlem ve lezyonların progresyonuna dayanmakla birlikte, arada kalınabilecek benzer klinik tabloların dışlanabilmesi ve tanının kesinleştirilebilmesi için yardımcı tanı yöntemlerine ihtiyaç vardır. Bunlar arasında ön kamara sıvısı ya da vitreus örneğinden polimeraz zincir reaksiyonu ile virüs DNA’sının tespiti en önemlisidir.2,21 Doğrudan doğruya tanısal olmasa da, vitreus bulanıklığının yoğun olmadığı erken evre olgularda klinik bulguları desteklemek amacıyla FFA’dan da yararlanılabilmektedir. Olgumuzda, klinik olarak koyduğumuz tanımızı desteklemek amacıyla ön kamara sıvısı örneği alınmamış, hastanın kabul etmemesi nedeni ile de FFA uygulanamamıştır.

Sonuç olarak ARN olgularının teşhisinde dikkatli olunmalı, kısa sürede tedaviye başlanmalı ve hastalar sık aralıklarla takip edilmelidir. Tek taraflı, kirli kahve rengi-gri KP’lerin, akut göz içi basınç artışının ve optik nöritin bir arada olduğu olgularda ARN akla getirilmeli, çok dikkatli bir periferik retina muayenesi yapılmalıdır. Takipler sırasında diğer göz tutulumu olasılığı unutulmamalı ve uygulanan anti-viral tedaviye uzun süre devam edilmelidir. Yüksek doz oral valasiklovir tedavisi, intravenöz asiklovir tedavisine alternatif bir tedavi olarak akılda tutulmalıdır.