Tüberküloza Bağlı Serpijinöz Benzeri Koroidit Olgusunda Anti-Tüberküloz Tedavi Sonrası Paradoksal Kötüleşme

Serpijinöz koroidit, nadir görülen, idiyopatik kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Koroid ve ona komşu retina pigment epiteli (RPE) ile dış retina katmanlarının tutulduğu, jeografik leyonlarla karakterizedir. Tüberküloz (TB) enfeksiyonu olan hastalarda koroidin benzer bulgularla tutulabileceğinin gösterilmesi üzerine bu iki antitenin birbirinden ayrı değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmış, kesin veya olası oküler TB tanısı almış olgularda görülen tablo, literatürde serpijinöz benzeri koroidit olarak sınıflandırılmıştır.¹Otoimmün olduğuna inanılan klasik serpijinöz koroidit sistemik steroidlere iyi cevap verirken, serpijinöz benzeri koroiditte anti-tüberküloz tedavi (ATT) verilmeksizin yapılacak steroid tedavisi ağır sistemik ve lokal komplikasyonlarla sonuçlanabilir.

Tüberküloz koroiditi olgularında ATT, basil sayısını azaltmak suretiyle iyileşme sürecini hızlandırır ve nüks riskini azaltır.²ATT ile başlayan hızlı basil yıkımı, bazı olgularda mevcut lezyonlarda kötüleşmeye ve yeni lezyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Daha çok sistemik TB enfeksiyonunun tedavisi sırasında karşılaşılan bu paradoksal fenomen, az sayıda oküler TB olgusunda da bildirilmiştir. Bu makalede, ATT başlanmasını takiben koroidal lezyonlarda progresyon ve şiddetli maküla ödemi gelişen TB’ye bağlı koroidit olgusu sunulmuştur.

Case Report

A 40-year-old female patient presented with complaints of vision loss in the right eye beginning 2 months earlier. It was learned that the patient had no known systemic diseases and had received ATT for 6 months 9 years earlier. On ophthalmologic examination, her visual acuity was counting fingers from 2 meters in the right eye and 20/20 in the left eye. Anterior segment examination and intraocular pressure were normal in both eyes. Fundus examination of the right eye revealed multiple round, whitish-yellow, active subretinal lesions and gray sequelae lesions with definite borders and pigment aggregation at the margins. Adjacent to the inactive foci, new foci that tended to converge were noted (Figure 1a). Fundus examination of the left eye was normal. On fundus fluorescein angiography of the right eye, active foci exhibited hypofluorescence in the early arterial phase but were hyperfluorescent in the late venous phase due to leakage. Staining due to pigment epithelium atrophy was observed at the margins of the inactive lesions (Figure 1b). Optical coherence tomography (OCT) revealed hyperreflectivity in the outer retinal layers and choroid as well as intraretinal fluid (Figure 1c).

The patient’s hemoglobin level was 8.3 g/dL and hematocrit was 25.8%; all other biochemical, serologic and rheumatologic test results were normal (antistreptolysin O, C-reactive protein, and rheumatoid factors were within reference ranges; antinuclear antibody, anti-DNA, and human leukocyte antigen B27 tests were negative; no positive results were returned for cytomegalovirus, toxoplasma, herpes simplex virus, hepatitis B or C, human immunodeficiency virus, Salmonella, Brusella, Lyme disease and syphilis tests). Pathergy test was negative. Chest X-ray and computed tomography (CT) showed calcified hilar lymph nodes on the left and peribronchial nodular lesions of soft tissue density in the anterior and posterior segments of the right upper lobe. Mantoux tuberculin skin test (TST) produced an induration of 15 mm at 72 hours, and QuantiFERON TB-Gold test was positive. Following consultation with the Department of Pulmonary Diseases, the patient was considered consistent with previous pulmonary TB with no active pulmonary infection. Systemic investigation by the Department of Infectious Diseases revealed no signs of active or latent extrapulmonary TB. Treatment for iron deficiency was recommended by the Hematology Department. There was no evidence of rheumatologic or dermatologic disease which could cause uveitis.

Due to the presence of choroiditis, TST ≥15 mm, positive QuantiFERON TB-Gold test, previous TB findings on chest X-ray and CT, and with the exclusion of other causes of uveitis, the patient was presumed intraocular TB and diagnosed with serpiginous-like choroiditis. The patient was started on a 4-drug ATT regimen: isoniazid 300 mg/day, rifampicin 600 mg/day, pyrazinamide 30 mg/kg/day, and ethambutol 25 mg/kg/day.

On day 7 of treatment the patient’s visual acuity was decreased to counting fingers from 50 cm. Fundus examination revealed progression of the existing lesions, multiple new choroiditis foci, and subretinal fluid leading to serous macular detachment (Figure 2). Oral methylprednisolone (1 mg/kg, 72 mg) was added to the treatment. The subretinal fluid began to regress immediately after the initiation of steroid treatment and had completely resolved 1 week later (Figure 3). After 1 month of treatment, the patient’s visual acuity had increased to 1/10 and a majority of the choroiditis foci were inactive. Extended ATT was planned with 2 months of the 4-drug regimen followed by 10 months of a 2-drug regimen (isoniazid and rifampicin), and reduction of the oral steroid was initiated. After 3 months of treatment, the steroid dose was 24 mg/day. The patient’s visual acuity had increased to 5/10 but new active choroiditis foci were observed. The steroid dose was increased to 54 mg/day and the new foci began to inactivate shortly thereafter. The ATT was continued with the same steroid dose.

At the patient’s final follow-up examination after 6 months of treatment, his visual acuity was 10/10. Multiple diffuse pigmented inactive lesions were observed in the fundus. OCT revealed disorganization of the RPE and outer retinal layers and disruption of the inner segment/outer segment band due to photoreceptor layer damage (Figure 4).

Olgu Sunumu

Kırk yaşında kadın hasta, sağ gözde iki ay önce başlayan görme kaybı yakınmasıyla başvurdu. Hastanın öyküsünden bildiği bir sistemik hastalığı olmadığı, 9 yıl önce 6 ay süreyle ATT aldığı öğrenildi. Oftalmolojik muayenesinde görme keskinliği sağ gözde 2 metreden parmak sayma düzeyinde, sol gözde tamdı. Göz içi basınçları her iki gözde normal, ön segment muayeneleri doğaldı. Fundus muayenesinde sağ gözde arka kutupta yuvarlak, sarı-beyaz, çok sayıda subretinal aktif lezyonlar, bunların yanında gri, keskin sınırlı, kenarında pigment birikimi olan sekel lezyonlar izleniyordu. İnaktif odakların kenarında, birleşme eğilimi gösteren yeni aktivasyon odakları dikkati çekmekteydi (Şekil 1a). Sol göz fundus muayenesi doğaldı. Fundus floresein anjiyografisinde sağ gözde erken arteriyel fazda hipofloresans gösteren aktif odaklarda ilerleyen fazlarda sızıntıya bağlı hiperfloresans izleniyordu. İnaktif lezyon kenarlarında pigment epitel atrofisine bağlı boyanma mevcuttu (Şekil 1b). Optik koherens tomografide (OKT) dış retina katmanları ve koroidde hiperreflektivite ve intraretinal sıvı izleniyordu (Şekil 1c).

Hastadan istenen sistemik tetkiklerde hemoglobin düzeyinin 8,3 g/dL, hematokritin %25,8 olması dışında kan biyokimyası, serolojik ve romatolojik testler tamamıyla normaldi (ASO, C-reaktif proteini, romatoid faktör normal olarak rapor edildi. ANA, Anti-DNA, HLA-B27 negatifti. CMV, Toksoplazma, HSV, HBV, HCV, HIV, Salmonella, Brusella, Lyme ve Sifilize yönelik serolojik testlerde pozitif bulguya rastlanmadı). Paterji testi negatifti. Akciğer grafisinde ve toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) solda hiler kalsifiye lenf nodları, sağ üst lob ön ve arka segmentinde peribronşiyal yumuşak doku dansiteli nodüler lezyonlar izlendi. TB’ye yönelik yapılan tüberkülin deri testinde (TDT) 72. saatte ölçülen endürasyonun çapı 15 mm, QuantiFERON TB- Gold testi pozitifti. Göğüs hastalıkları konsültasyonunda sonuçların geçirilmiş akciğer TB’si ile uyumlu olduğu, aktif akciğer enfeksiyonu olmadığı düşünüldü. Enfeksiyon hastalıkları tarafından yapılan sistemik araştırma sonucunda da aktif ya da latent ekstrapulmoner TB bulgusuna rastlanmadı. Hematoloji bölümü tarafından demir eksikliği anemisi tedavisi önerildi. Hastada üveite neden olabilecek romatolojik veya dermatolojik bir hastalık saptanmadı.

Koroidit varlığında, TDT ≥15 mm, QuantiFERON TB-Gold testinin pozitif, akciğer grafisi ve BT’de geçirilmiş TB lehine bulguların olması ve diğer üveit nedenlerinin dışlanmasıyla hastaya olası intraoküler TB ve serpijinöz benzeri koroidit tanısı kondu. Hastaya dörtlü ATT (izoniyazid 300 mg/gün, rifampisin 600 mg/gün, pirazinamid 30 mg/kg/gün, etambutol 25 mg/kg/gün) başlandı.

Tedavinin yedinci gününde hastanın görme keskinliği 50 cm’den parmak sayma seviyesine geriledi. Fundus muayenesinde mevcut lezyonlarda progresyon ve çok sayıda yeni koroidit odağı, makülada seröz dekolmana neden olan subretinal sıvı geliştiği görüldü (Şekil 2). Tedaviye 1 mg/kg (72 mg) oral metilprednizolon eklendi. Steroid tedavisine başlandıktan hemen sonra subretinal sıvı hızla gerilemeye başladı, bir hafta sonra tamamen kayboldu (Şekil 3). Tedavinin birinci ayında görme keskinliği 1/10’a yükseldi ve koroidit odakları büyük oranda inaktive oldu. Hastaya 2 ay dörtlü, 10 ay ikili (izoniyazid ve rifampisin), uzatılmış ATT planlandı ve oral steroid dozu azaltılmaya başlandı. Tedavinin 3. ayında hastanın steroid dozu 24 mg/gün iken görme keskinliği 5/10’a yükseldi ancak yeni aktif koroidit odaklarının geliştiği farkedildi. Steroid dozu 54 mg/güne yükseltildi. Yeni gelişen odaklarda kısa sürede inaktivasyon başladı. ATT ile birlikte aynı dozda steroide devam edildi.

Hastanın son muayenesi tedavinin 6. ayında yapıldı. Görme keskinliği 10/10’a yükseldi. Fundusta çok sayıda yaygın pigmente inaktif lezyonlar, OKT’de RPE ve dış retina katmanlarında düzensizlik, fotoreseptör tabakanın harabiyetine bağlı iç segment-dış segment bandında bozulma mevcuttu (Şekil 4).

TB basilinin oküler dokularda direkt gösterilmesi zor olduğundan, kesin oküler TB tanısı koymak çoğu kez mümkün olamamaktadır. Çok sayıda klinik durumu taklit edebildiğinden, göz bulguları da tek başına oküler TB tanısı için yeterli olmaz. Diğer üveit nedenlerinin dışlandığı bir hastada, aktif veya latent TB bulguları olması durumunda olası oküler TB’den bahsedilir.³Özellikle endemik bölgelerde, granülomatöz üveit, koroidit, retinal vaskülit, retinal granülom, panüveit gibi TB üveitini akla getirecek klinik tablo ile gelen hastalarda sistemik araştırmalara TB testleri dahil edilmelidir. TDT’nin 15 mm ve üzerinde olması aşılı hastalarda pozitif olarak değerlendirilmektedir. Ancak bu durum her zaman gerçek enfeksiyonla karşılaşılmış olduğu anlamına gelmemekte, TDT özellikle aşılı bireylerde yalancı pozitif sonuç verebilmektedir. Aşının rutin uygulandığı toplumlarda, sadece Mikobakteriyum tüberkülozis basiliyle enfekte olmuş kişilerde pozitif sonuç veren, bir interferon gamma salınım analizi olan QuantiFERON TB-Gold^®(Cellestis Limited, Carnegie, Australia) testi tercih edilebilir.⁴Ancak bu test de TDT gibi aktif ve latent enfeksiyon ayırımını yapamamaktadır. Biz de öykü ve klinik bulgular eşliğinde hastamızın Mikobakteriyum tüberkülozis basiliyle enfekte olduğunu QuantiFERON testiyle doğruladık.

Oküler TB’nin en sık görülen klinik formu arka üveittir. Bu tutulumun klinik bulgularından biri olan serpijinöz benzeri koroiditin, Mikobakteriyum tüberkülozis basiline karşı gelişen immün aracılı bir hipersensitivite reaksiyonu sonucu olduğu düşünülmektedir.²Bu reaksiyon, oküler dokudaki basillere karşı gelişebileceği gibi uzakta bulunan Mikobakteriyum tüberkülozis antijenlerine karşı da gelişebilmektedir.⁵Bu hastalarda tedaviye cevap görece yavaş olacağından mutlaka dörtlü ATT başlanmalı, 2 ay sonra ikili tedaviyle, 9-12 aya tamamlayacak şekilde devam edilmelidir.

ATT, TB basillerinin yıkımını sağlayan süreci başlatır ve bu süreçte açığa çıkan tüberküler antijen yükü, reaksiyonun daha da alevlenmesine neden olabilir. Bu paradoksal tablo, TB menenjiti, intrakraniyel tüberkülom, plevral effüzyon ve abdominal TB gibi sistemik TB enfeksiyonlarında ATT tedavinin başlamasıyla ortaya çıkan Jarisch-Herxheimer reaksiyonunun oküler şeklidir.²Mevcut lezyonlarda progresyon ve yeni lezyonların gelişmesiyle klinik bulgularda kötüleşme izlenir. Antibiyotik tedavisinin başlanmasıyla ortaya çıkan paradoksal kötüleşme sifiliz, lyme, leptospiroz gibi başka oküler enfeksiyonlarda da görülebilmektedir. Literatürde olgumuza benzer şekilde ATT’yi takiben kliniği kötüleşen oküler TB olguları rapor edilmiştir.^2,6,7,8Bu hastalarda tedaviye sistemik steroid eklenmesi, ATT ile birlikte başlanan steroid dozunun artırılması ya da immünsüpresiflerin eklenmesiyle iyileşme sağlanmıştır. Bizim olgumuzda da yüksek dozda başlanan oral steroide iyi yanıt alındı ve enflamasyon bulguları hızla geriledi.

TB’ye bağlı arka üveit olgularında henüz standart bir tedavi protokolü mevcut değildir. Sadece ATT ile başarılı sonuçların alındığı olgu serileri bildirilse de genel yaklaşım ATT ile birlikte sistemik steroidin de başlanması şeklindedir.^2,9,10,11Bu şekilde geç tip hipersensitiviteye bağlı doku hasarının azalacağı, daha iyi görsel ve anatomik kazanım sağlanacağı düşünülmektedir. Ancak steroidin latent TB’yi aktive edebileceği ya da intraoküler enfeksiyonun yayılımına neden olabileceği de unutulmamalıdır. Bazı çalışmalarda sistemik steroidin ATT’den en az 2 hafta sonra başlanması önerilmiştir.¹²TB tedavisi uzun süren, sabır gerektiren bir tedavidir. Özellikle ilk iki ay, hastanın günlük alması gereken tablet sayısı oldukça fazladır. Tedaviye uyumu güç olan hastalara, ilaveten steroid tabletlerin verilmesi, TB tedavisine uyumu daha da azaltabilir. Böyle hastalarda steroid tedavisine, hastanın klinik seyrine göre karar vermek daha uygun olabilir.

Sistemik steroidin ATT ile eş zamanlı başlandığı olgularda da paradoksal kötüleşme görülebilmektedir. Bunun sebeplerinden biri enflamasyonun çok şiddetli seyretmesi ve süpresyonun yetersiz kalmasıdır. Diğer bir neden ise rifampisinin steroid metabolizmasını artırması olabilir.¹³Bu durumda steroid dozunu yükseltmek ya da tedaviye immünsüpresif eklemek tabloyu düzeltebilir. Bizim olgumuzda da steroid 24 mg/gün idame dozunda verilirken yeni enflamasyon odakları gelişti ve dozun yükseltilmesiyle lezyonlar geriledi.

Özellikle TB’ye bağlı arka üveit olgularında ATT’nin başlanmasıyla paradoksal fenomenin gelişebileceği akılda tutulmalı ve böyle bir tabloda tedavinin fayda sağlamadığı düşüncesiyle ATT kesilmemelidir. Bu hastalarda sistemik steroid tedavisi enflamasyonun baskılanması ve progresyonun durdurulmasında etkili olmaktadır.