Kronik Santral Seröz Koryoretinopatide Güncel Tedavi Yaklaşımları

Santral seröz koryoretinopati (SSKR), nörosensöryel tabakanın seröz dekolmanı (NSD) ile karakterize, bazı olgularda retina pigment epiteli (RPE) dekolmanının da eşlik edebildiği, 3. ve 5. dekatlar arasında diyabetik makülopatiden sonra ikinci en sık karşılaşılan makülopatidir.^1,2,3 SSKR klinik olarak iyi prognoza sahiptir ve genellikle ilk 3 ay içerisinde kendiliğinden iyileşmektedir.^2,3 Bununla birlikte, olguların yaklaşık %5’i kronikleşebilir.^1,2,3,4 Hastalığın kronik formunda görülebilen dirençli NSD, fotoreseptör hasarı, yaygın RPE anormallikleri, RPE atrofisi, ve sonuç olarak kalıcı görme kaybına yol açabilir.^1,2,3

SSKR’nin patogenezinde rol alan en önemli iki faktörden birincisinin koroidal kan akımının otoregülasyon mekanizmasındaki değişiklikler ve buna ikincil gelişen koroidal iskemi, ikincisinin ise RPE pompalama fonksiyonundaki düzensizlikler olduğu yapılan çalışmalarla birlikte daha da netlik kazanmaktadır.^5,6,7 Koroid dolaşımındaki düzenleyici moleküllerin (glukokortikoidler, mineralokortikoidler, epinefrin, norepinefrin) düzensizliğine bağlı koroid dolaşımda staz, enflamasyon ve iskemi gelişmesi sonucu koroidin geçirgenliğinde artış meydana gelmektedir.^7,8,9,10 Hastalığın tanısında önemli rolü olan fundus flöresein anjiyografi (FFA) ve indosiyanin yeşili anjiyografide (İSYA) görülen lokal ve/veya yaygın sızıntıların varlığı bu hipotezi desteklemektedir.^{5,10,11,12,13} SSKR patofizyolojisinin çok faktörlü ve kompleks mekanizması nedeniyle, özellikle kronik tipin tedavisinde konvansiyonel lazer (KL), verteporfin fotodinamik tedavi (FDT) yöntemleri denenmiş, KL’nin sonuç görme keskinliğinde ve tekrarlama oranında anlamlı bir etkisinin olmadığı, RPE ve fotoreseptörler üzerinde toksik hasar oluşturduğu da bildirilmiştir.^14,15 Standart protokol (tam-doz, tam-fluens) FDT (SP-FDT) ile başarılı sonuçlar elde edilmesine rağmen bu tedavinin de KL uygulamasında olduğu gibi RPE ve fotoreseptörler üzerinde toksik hasar oluşturma etkisinin olabileceği gözlemlenmiştir.^16,17,18 KL ve SP-FDT ile görülen bu yan etkilerden dolayı son yıllarda eşik altı mikroatım lazer, değişik parametrelerde verteporfin FDT (yarı-doz veya yarı-fluens-YD veya YF), glukokortikoid antagonistleri, mineralokortikoid reseptör (MR) antagonistleri ve anti-VEGF’lerin etkinliği ve güvenilirliği araştırılmaya başlanmıştır (Şekil 1).^19,20,21,22

Bu derlemede kronik SSKR’nin güncel tedavi yaklaşımları ile ilgili yapılmış, en az üç ay süre semptomları olan olguların kronik olarak kabul edildiği randomize olan veya olmayan ve en az olgu serisi (3 olgudan fazla) şeklindeki çalışmaların değerlendirilmesi yapılmıştır.

Treatment Options

Tedavi Seçenekleri

Subthreshold Micropulse Diode and Yellow Laser

Although it has long been used in the treatment of CSCR, the permanent RPE damage and scarring caused by CL led to the adoption of SML, which minimizes RPE damage with repetitive short pulses (0.1-0.2 ms) that allow the use of less energy. This feature of EML enables the laser to be applied to areas much closer to the fovea.

One drawback of applying SML with repetitive short pulses (0.1-0.2 ms) was that the laser burns were too faint to see with the eye. Ricci et al.²³ claimed that this problem could be eliminated by applying micropulse diode laser under ICGA guidance to directly visualize the affected area.

In their prospective interventional study, Chen et al.²⁴ observed a visual acuity increase of 3 or more letters in 15 of 26 eyes with chronic CSCR that had leakage in the juxtafoveal area and underwent SML therapy (810-nm diode laser), while 5 of the 11 eyes with widespread juxtafoveal RPE leakage required rescue PDT for subretinal fluid resorption. Similarly, Lanzetta et al.²⁵ observed subretinal fluid resorption at 1 month in 65% and at the end of the follow-up in 75% of 24 eyes treated with SML (810-nm diode laser) and followed for an average of 14 months. Abd Elhamid²⁶ achieved subretinal fluid resorption after treatment in 73% of 15 eyes with CSCR treated with SML (577-nm yellow laser). In addition, the authors specifically noted that in 9 cases, the leakage was in foveal avascular zone.

Of the comparative studies conducted to date, Scholz et al.²⁷ applied SML (577-nm yellow laser) to 42 eyes and HD verteporfin PDT (HD-PDT) to 58 eyes diagnosed with chronic CSCR and reported subretinal fluid resorption in 36% of the eyes subjected to SML and 21% of the eyes subjected to PDT at 6 weeks, which was not a statistically significant difference.

In contrast, Maruko et al.²⁸ treated 29 eyes with CSCR and typical focal leakage persisting more than 3 months, 15 with CL and 14 with SML (577-nm yellow laser), and compared their efficacy in terms of complete subretinal fluid resorption and their safety in terms of RPE damage assessed by fundus autofluorescence imaging. Their results showed no significant difference in efficacy between CL and SML (66.7% vs. 64.3%, respectively). However, RPE damage was observed in all eyes with successful outcomes after CL therapy but only in one eye treated successfully with SML. Their study highlighted that SML was at least as efficient as CL and much safer than CL in terms of RPE damage. The authors also stated that their higher success rates compared to the study by Scholz et al.²⁷ may be attributed to their exclusion of cases with diffuse leakage from the study. In a comparative study by Özmert et al.²⁹, no statistically significant difference in rates of complete resorption of subretinal fluid was observed between HF-PDT in 18 eyes and SML (577-nm yellow laser) therapy in 15 eyes with chronic CSCR (72.2% vs. 80%, respectively). In a comparative, controlled prospective study by Koss et al.²⁰, SML (810-nm diode laser) therapy was performed on 16 eyes and intravitreal bevacizumab treatment was performed on 10 eyes with chronic CSCR, and 26 eyes were followed as a control group. The highest rate of complete subretinal fluid resorption at 10 months post-treatment was observed in the SML group, followed by the bevacizumab group, and the differences were statistically significant (SML vs. bevacizumab vs. control: 87.5% vs. 40% vs. 8%). A summary of studies on SML in chronic CSCR is presented in Table 1.

Eşikaltı Mikroatım Diod ve Sarı Dalgaboyu Lazer

Konvansiyonel lazer, önceki yıllarda SSKR tedavisinde kullanılmasına rağmen RPE’de kalıcı hasara ve skar oluşumuna yol açtığı için toplamda daha düşük enerji kullanımı sağlayan tekrarlayan daha kısa süreli atımlarla (0.1-0.2 ms) RPE hasarını minimalize eden eşik altı mikroatım lazerin (EML) kullanımı gündeme gelmiştir. EML’nin bu özelliği sayesinde fovea bölgesine daha yakın alanlarda da lazer uygulanabilmektedir.

Eşik altı mikroatım lazerin tekrarlayan daha kısa süreli atımlarla (0.1-0.2 ms) uygulanması, lazer yanıklarının gözle görülemeyecek derecede silik olması sorununu ortaya çıkarmıştır. Ricci ve ark.²³ İSYA rehberliğinde, direkt olarak etkilenen alanın görülerek mikroatım diod lazer uygulanmasının bu sorunu ortadan kaldırabileceğini savunmuşlardır.

Chen ve ark.²⁴ müdahaleli prospektif çalışmalarında jukstafoveal alanda sızıntısı olan ve EML (diod lazer, 810 nm) uyguladıkları 26 kronik SSKR tanılı gözün 15’inde (iğne deliği tarzda RPE sızıntısı olanlar) görme keskinliğinde üç veya daha fazla harf artışı gözlemlemiş, yaygın jukstafoveal RPE sızıntısı olan 11 gözün 5’inde ise retina altı sıvının geri çekilmesi için kurtarıcı FDT’ye ihtiyaç duymuşlardır. Benzer olarak, Lanzetta ve ark.²⁵ EML (diod lazer, 810 nm) uyguladıkları ve ortalama 14 ay takip ettikleri 24 gözün %65’inde 1. ayda, %75’inde ise takip sonunda retina altı sıvının geri çekildiğini gözlemlemişlerdir. Abd Elhamid²⁶ ise EML (sarı lazer, 577 nm) uyguladıkları 15 SSKR tanılı gözün %73’ünde tedavi sonrası retina altı sıvının geri çekilmesini sağlamışlardır. Bu sonuca ek olarak, 9 olguda sızıntının foveal avasküler zonda (FAZ) olduğu özellikle belirtilmiştir.

Karşılaştırmalı çalışmalara bakıldığında, Scholz ve ark.²⁷ kronik SSKR tanısı olan 42 göze EML (sarı lazer, 577 nm), 58 göze ise yarı-doz verteporfin FDT (YD-FDT) uygulamışlar ve 6 hafta sonunda EML uygulanan gözlerin %36’sında, FDT uygulanan gözlerin %21’inde retina altı sıvının geri çekildiğini ve istatistiksel olarak gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığını bildirmişlerdir.

Farklı olarak, Maruko ve ark.²⁸ üç aydan daha uzun süreli tipik fokal sızıntısı olan 29 SSKR tanılı gözün 15’ine KL, 14’üne ise EML (sarı lazer, 577 nm) uygulamışlar, her iki tedavi seçeneğinin etkinliğini retina altı sıvının tam olarak çekilmesi, güvenilirliğini ise fundus otoflöresans görüntülemesini kullanarak RPE hasarı açısından karşılaştırmışlardır. Sonuçlara bakıldığında, KL’ye göre EML etkinliğinde istatistiksel anlamlı bir fark bulunmamıştır (KL vs. EML: %66,7 vs. %64,3). RPE hasarı açısından karşılaştırıldığında, KL grubunun başarı sağlanan tüm gözlerinde RPE hasarı görülürken, EML grubunda başarı sağlanan yalnızca bir gözde RPE hasarı tespit edilmiştir. Bu çalışmada EML’nin en az KL kadar etkin bir tedavi yöntemi ve RPE hasarı açısından KL’ye kıyasla çok daha güvenli olduğu vurgulanmıştır. Yazar, Scholz ve ark.²⁷ çalışmasına göre başarı oranının daha yüksek bulunmasının, yaygın sızıntısı olan olguların çalışmaya dahil edilmemeleri ile ilgili olabileceğini de ayrıca belirtmiştir. Özmert ve ark.’nın²⁹ karşılaştırmalı çalışmasında kronik SSKR tanısı olan 18 göze yarı-fluens FDT (YF-FDT), 15 göze ise EML (sarı lazer, 577 nm) uygulaması sonucu retina altı sıvının tam olarak çekilmesi oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (FDT vs. EML; %72,2 vs. %80). Koss ve ark.’nın²⁰, karşılaştırmalı, kontrollü ve prospektif çalışmasında, kronik SSKR tanısı olan 16 göze EML (diod lazer, 810 nm), 10 göze intravitreal bevacizumab uygulamış ve 26 göz kontrol grubu olarak takip edilmiştir. Tedavi sonrası 10. ayda en yüksek oranda retina altı sıvının tam olarak çekilmesi EML grubunda, sonra bevacizumab grubunda görülmüş ve bu farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (EML vs. Bevacizumab vs. Kontrol; %87,5 vs. %40 vs. %8). Kronik SSKR’de EML ile ilgili çalışmaların özeti Tablo 1’de sunulmuştur.

Intravitreal Anti-VEGF Therapy

Although it is known that choroidal neovascularization (CNV) is not a primary factor in the pathophysiology of CSCR,^30,31 some authors argue that anti-VEGF agents, which are the popular and effective options for treating CNV, may be effective in resolving the disease by reducing pooling and hyperpermeability in the choroidal vessels.^21,32,33 There is only one randomized controlled study on the efficacy of anti-VEGF in chronic CSCR in the literature. In this study, performed in Turkey by Artunay et al.²², 15 eyes with a history of CSCR persisting longer than 3 months were treated with the anti-VEGF agent bevacizumab and 15 eyes were followed for 6 months without any intervention. They reported complete resorption of subretinal fluid in 80% (n=12) of the treated eyes and 53.3% (n=8) of the untreated eyes (p<0.01). Furthermore, visual acuity was unchanged or improved in all treated eyes and 10 eyes in the follow-up group (p<0.01).

In one of the nonrandomized, prospective comparative studies, Kim et al.³⁴ treated 30 eyes with chronic CSCR with bevacizumab. The researchers grouped eyes that did not respond to the first three injections as anti-VEGF-resistant and the eyes that responded as anti-VEGF-sensitive. Compared to the treatment-resistant group, the treatment-sensitive group showed greater subfoveal choroidal thickness and more choroidal vessel dilation in ICGA before treatment and greater reduction in choroidal thickness after treatment. Based on these findings, the authors noted the importance of the ability to predict response to anti-VEGF therapy before treatment based on subfoveal choroidal thickness and hyperpermeability. In addition to this information, Yannuzzi³⁵ stated that the presence of fibrin observed in the fovea on fundus examination indicates leakage from abnormal choroidal vessels and emphasized that PDT in such cases can cause severe RPE damage due to excessive energy accumulation over the fibrin structure. In light of this, anti-VEGF agents may be a better treatment option in terms of preventing potential complications in patients with subretinal fibrin accumulation. A recent meta-analysis of studies concerning anti-VEGF therapy in CSCR resulted in several recommendations.

Recommended indications for anti-VEGF in chronic CSCR^2,36,37

1. Patients with subfoveal fibrin accumulation in which focal laser or PDT can be inconvenient

2. When CSCR is complicated by CNV

İntravitreal Anti-VEGF Tedavisi

SSKR’nin patofizyolojisinde koroid neovaskülerizasyonunun (KNV) ana etken olmadığının bilinmesine rağmen^30,31, bazı yazarlar KNV tedavisinde popüler ve etkili bir yöntem olan anti-VEGF’lerin SSKR’de koroid damarlarda göllenme ve aşırı geçirgenliği azaltarak, hastalığın rezolüsyonunda etkili olabileceğini savunmaktadırlar.^21,32,33 Literatüre bakıldığında kronik SSKR’de anti-VEGF etkinliği ile ilgili randomize kontrollü olarak sadece bir çalışma bulunmaktadır. Artunay ve ark.²² tarafından Türkiye’de uygulanan bu randomize kontrollü çalışmada üç aydan uzun süreli SSKR öyküsü olan 15 göze anti-VEGF (bevacizumab) uygulanmış ve 15 göz müdahalesiz altı ay takip edilmiştir. Sonuç olarak, tedavi uygulanan grupta %80 (12 göz), gözlem grubunda ise %53,3 (8 göz) retina altı sıvının tam olarak çekildiğini bildirmişlerdir (p<0,01). Aynı çalışmada tedavi alan grubun tümünde, gözlem grupta ise 10 gözde görme keskinliği aynı kalmış ya da artmıştır (p<0,01).

Randomize olmayan, prospektif karşılaştırmalı çalışmalar incelendiğinde, Kim ve ark.’nın³⁴, kronik SSKR tanısı olan 30 göz ile yaptıkları çalışmada, tüm gözlere anti-VEGF (bevacizumab) tedavisi uygulamışlardır. İlk 3 enjeksiyona rağmen yanıt alınamayan gözleri anti-VEGF dirençli, yanıt alınan olguları anti-VEGF duyarlı olarak gruplandırmışlardır. Sonuç olarak tedaviye duyarlı grupta dirençli gruba göre, tedavi öncesinde subfoveal koroidin daha kalın olduğu, İSYA’da daha fazla genişlemiş koroid damarların görüldüğü ve yine bu grupta tedavi sonrası koroid kalınlığında azalmanın daha fazla olduğu gözlemlenmiştir. Yazarlar bu sonuçlara dayanarak tedavi öncesi subfoveal koroid kalınlığın ve aşırı geçirgenliğin durumuna göre anti-VEGF yanıtının tahmin edilebileceğinin önemini belirtmişlerdir. Bu bilgilere ek olarak, Yannuzzi’nin³⁵ özellikle fundus muayenesi sırasında foveada görülebilen fibrin varlığının anormal bir koroid vasküler yapıdan sızıntı sonucu oluştuğunun göstergesi olduğunu ve bu nedenle bu tür olgularda FDT’nin fibrin yapı üzerinde aşırı enerji birikimine sebep olarak RPE üzerinde ciddi hasara sebep olabileceğini vurgulamıştır. Bu bilgilerin ışığında, anti-VEGF ajanlar retina altı fibrin birikimi olan olgularda olası komplikasyonların önlenmesi bakımından daha elverişli bir tedavi seçeneği olabilir. Yakın dönemde yayınlanan SSKR olgularında anti-VEGF tedavisi ile ilgili çalışmaların meta-analizi yapılmış ve bu meta-analiz sonucunda bazı tavsiyelerde bulunulmuştur.

Kronik SSKR’de anti-VEGF için önerilen endikasyonlar^2,36,37

1. Fokal lazer veya FDT’nin riskli olduğu ve dikkatli uygulanmasını gerektiren subfoveal fibrin birikimi olan olgular,

2. SSKR zemininde gelişen KNV varlığında,

Corticosteroid Antagonists

Kortikosteroid Antagonistleri

1. Glucocorticoid Antagonists

Elevated serum cortisol levels in CSCR patients have been demonstrated previously.^9,38 Therefore, investigation began into the efficacy of anti-glucocorticoids such as ketoconazole, mifepristone, and finasteride, though only as case series.^39,40 

Some studies have also demonstrated elevated testosterone levels in CSCR.^41,42 This information prompted research into the therapeutic efficacy of finasteride, an inhibitor of 5-reductase, an enzyme that is involved in the synthesis of the hormone dihydrotestosterone (which is more potent than testosterone). In a comprehensive study on the efficacy of finasteride, Moisseiev et al.⁴³ administered 5 mg/day oral finasteride to 23 patients diagnosed with chronic CSCR (>3 months). After a mean follow-up time of 14.7 months, complete resolution was observed in 75.9% of the patients, while 37.5% had recurrence after discontinuing treatment. However, studies conducted with glucocorticoid antagonists were not randomized or controlled, and therefore, there is still no reliable information on the efficacy of this class of drugs.

1. Glukokortikoid Antagonistleri

SSKR olgularında serum kortizol seviyelerinin yüksek olduğu daha önceki çalışmalarla gösterilmiştir.^9,38 Bu sebeple, ketakonazol, mifepriston ve finasterid gibi anti-glukokortikoidlerin etkinliği, yalnızca olgu serileri şeklinde olmasıyla birlikte, değerlendirilmeye başlamıştır.^39,40

Yapılan bazı çalışmalarla SSKR olgularında serum testesteron düzeyinin de yükseldiği gösterilmiştir.^41,42 Bu bilgiler ışığında, testesterondan daha potent olan dihidrotestesteron hormonu sentezlenmesinde etkili olan 5a-redüktaz enziminin inhibitörü finasteridin SSKR tedavisinde etkinliği araştırılmıştır. Finasteridin etkinliği ile ilgili en kapsamlı çalışmada Moisseiev ve ark.’nın⁴³ kronik SSKR tanısı olan (>3 ay süre) 23 hastaya 5 mg/gün oral finasterid tedavisi uygulamışlar ve ortalama 14,7 ay takip sonucunda olguların %75,9’unda tam rezolüsyon gözlemişler, tedavinin kesilmesini takiben olguların %37,5’inde rekürrens görmüşlerdir. Glukokortikoid antagonistlerle yapılan çalışmalar randomize ve kontrollü olmaması nedeniyle, bu sınıf ilaçların etkinliği hakkında henüz güvenilir bir bilgi bulunmamaktadır.

2. Mineralocorticoid Receptor Antagonists

Several studies have demonstrated that glucocorticoids and mineralocorticoids are co-expressed in the retinal Müller cells and choroidal vessels. With higher circulating levels, these hormones bind to glucocorticoid receptors (GR) and MRs and cause alterations in retinal and choroidal homeostasis, which is considered the most likely factor in the pathophysiology of CSCR.^44,45 In a randomized controlled comparative study of MR antagonists, Pichi et al.⁴⁶ established 3 groups of 20 patients with chronic CSCR (average duration of 8 months) and administered oral spironolactone to group 1, oral eplerenone to group 2, and placebo to group 3 for the first month. For the second month, they gave eplerenone to group 1 and spironolactone to groups 2 and 3, then discontinued treatment and followed the patients for 2 more months. The authors reported that spironolactone was statistically superior in terms of visual acuity gain and subretinal fluid resolution. They attributed this difference to eplerenone having a 20-fold lower affinity for MR; however, in comparison of adverse effect profiles, they stated that eplerenone exhibits fewer progestinic effects because of its selectivity for MR. The results of other studies of MR antagonists are presented in Table 2. In summary, the MR antagonists spironolactone and eplerenone can be effective options in the treatment of CSCR. However, conducting more randomized controlled studies with these drugs will provide more reliable information regarding both treatment efficiency and adverse effect profile.

2. Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri

Glukokortikoidlerin ve mineralokortikoidlerin retinal Müller hücrelerde ve koroidal damarlarda birlikte ekpresyon oldukları ve bu hormonların, dolaşımda olan düzeylerinin artması ile glukokortikoid reseptörler (GR) ve MR bağlanarak SSKR patofizyolojisinde en olası etken olarak görülen retinal ve koroidal homeostazın değişmesine neden oldukları bazı çalışmalarla gösterilmiştir.^44,45 MR antagonistleri ilgili yapılan randomize kontrollü karşılaştırmalı bir çalışmada Pichi ve ark.⁴⁶ 20’şer kronik SSKR hastasından oluşan (ortalama 8 ay süre) 3 grup oluşturmuşlar ve ilk gruba 1 ay süre ile oral spironolakton, 2. gruba oral epleronon ve son gruba placebo tedavi vermişler, 2. ayda ilk gruba epleronon, 2. ve 3. gruba ise spironolakton verilerek 1 ay daha takip ettikten sonra tedaviyi kesip 2 ay daha 3 grubu da takip etmişlerdir. Sonuç olarak görsel kazanımda ve subretinal sıvı rezolüsyonunda istatistiksel olarak spironolaktonun daha üstün olduğu rapor edilmiştir. Yazarlar, bu farkı eplerononun MR için 20 kat daha düşük affinitesi olmasına bağlamışlar, öte yandan yan etki profili incelendiğinde ise eplerononun MR için selektif olmasından dolayı progesteron benzeri etkileri daha az gösterdiğini belirtmişlerdir. MR antagonistleri ile yapılan diğer çalışmaların sonuçları Tablo 2’de sunulmuştur. Özetle, MR antagonistlerinden spironolakton ve epleronon SSKR’nin tedavisinde etkili bir seçenek olabilir. Öte yandan bu ilaçlarla daha fazla randomize kontrollü çalışmalar yapılması hem tedavi etkinliği hem de yan etki profili açısından daha güvenilir bilgiler sunacaktır.

Verteporfin-Photodynamic Treatment

Verteporfin - Fotodinamik Tedavi

1. SP-PDT

The known limitations of argon laser therapy in CSCR and the roles of choroidal vessel dilation and hyperpermeability in CSCR pathophysiology have led to investigation of the efficacy and safety of verteporfin PDT, which was previously proven effective in wet AMD patients (TAP protocol),⁴⁷ in the treatment of CSCR. In the first trial evaluating the efficacy and safety of SP-PDT, carried out by Yannuzzi et al.⁴⁸ subretinal fluid resorption was observed in 60% of 20 chronic CSCR patients after a mean of 6 months. In a study by Cardillo et al.⁴⁹ in which 20 eyes with chronic CSCR were treated with SP-PDT, vision improved in 6 eyes and was unchanged in 14 eyes after an average follow-up period of 12 months, and 81% of the eyes showed complete resorption of subretinal fluid.

Ruiz-Moreno et al.¹⁸ performed SP-PDT in 82 eyes with chronic CSCR and observed complete resorption of subretinal fluid in all eyes and a statistically significant increase in mean visual acuity (1.9±2.4 Snellen lines) after an average follow-up period of 12 months. In the same study, reactivation (recurring NSD) occurred in 2 eyes, CNV secondary to treatment in 2 eyes (2%), and reactive RPE hyperplasia in 9 eyes (10%). In a study including a total of 42 eyes with chronic CSCR, Reibaldi et al.¹⁶ treated 19 with SP-PDT and 23 with HF-PDT and reported juxtafoveal CNV at 3 months in only 1 eye (2%) in the SP-PDT group. A summary of studies on SP-PDT in chronic CSCR is presented in Table 3.

1. SP - FDT

Argon lazer tedavisinin SSKR tedavisindeki kısıtlamalarının, SSKR patofizyolojisinde, koroid damarlarda dilatasyon ve aşırı geçirgenliğin de önemli bir katkısı olduğunun bilinmesi üzerine, daha öncesinde yaş tip YBMD hastalarında etkinliği gösterilen (TAP protocol)⁴⁷ verteporfin FDT’nin SSKR tedavisindeki etkinliği ve güvenilirliği incelenmeye başlamıştır. İlk olarak Yannuzzi ve ark.⁴⁸ tarafından etkinliği ve güvenilirliği denenen SP-FDT tedavisi sonrası ortalama 6 ay sonunda 20 kronik SSKR olgusunun %60’ında retina altı sıvı tamamen gerilemiştir. Cardillo ve ark.’nın⁴⁹ yaptıkları çalışmada kronik SSKR tanılı 16 gözde SP-FDT tedavisi sonrası ortalama 12 aylık takip sonucunda 6 gözde vizyon artmış, 14 gözde stabil kalmış ve buna ek olarak gözlerin %81’inde retina altı sıvı tamamen gerilemiştir

Ruiz-Moreno ve ark.’nın¹⁸ 82 kronik SSKR tanılı göze SP-FDT uygulamış ve ortalama 12 aylık takip sonunda tüm gözlerde retina altı sıvının tamamen gerilediğini ve ortalama görme keskinliğinde istatistiksel olarak anlamlı artış olduğunu gözlemlemişler (1,9±2,4 Snellen eşeli sırası). Aynı çalışmada 2 gözde yeniden aktivasyon (tekrarlamış NSD), 2 gözde (%2) tedaviye ikincil KNV ve 9 gözde (%10) reaktif RPE hiperplazisi gerçekleşmiştir. Reibaldi ve ark.¹⁶ kronik SSKR tanılı 42 gözün 19’una SP-FDT, 23’üne YF-FDT uygulamış ve SP-FDT uygulanan sadece 1 gözde (%2) 3. ayda jukstafoveal KNV bildirmişlerdir. Kronik SSKR’ de SP-FDT ile ilgili çalışmaların özeti Tablo 3’te sunulmuştur.

2. HD-PDT and HF-PDT

Adverse effects such as focal RPE losses, CNV secondary to treatment, chronic choroidal hypoperfusion, and pigmentary changes observed after SP-PDT with verteporfin prompted clinicians to consider modifying the standard treatment protocol.

Of the clinical studies in the literature investigating the efficacy of verteporfin-PDT in CSCR, only two were done in chronic cases. Bae et al.⁵⁰ randomized 16 eyes with CSCR into two equal groups and treated one group with HF-PDT and the other with intravitreal ranibizumab injection (consecutive monthly injections); at the end of a 3-month follow-up period, they observed complete resorption of subretinal fluid in 6 eyes (75%) in the PDT group and 2 eyes (25%) in the injection group. In the same study, 4 eyes with incomplete resorption after ranibizumab injection underwent rescue HF-PDT and 2 of them showed complete resorption of subretinal fluid. No complications occurred in either group. In another randomized controlled study, Semeraro et al.⁵¹ gave intravitreal bevacizumab (1.25 mg) injections to 12 eyes and performed HF-PDT in 10 eyes diagnosed with CSCR persisting for an average of more than 3 months, with 9 months of follow-up. At the end of the follow-up period, there were no statistically significant differences between the two groups in terms of mean central macular thickness or change in visual acuity. However, because the number of eyes with complete subretinal fluid resorption was not reported in that study, their results could not be compared in detail with those of other studies. There were also no complications secondary to treatment reported in either group in that study.

Among the studies on HD-PDT and HF-PDT, Chan et al.¹⁹ treated 48 eyes with chronic CSCR with HD-PDT (3 mg/m² verteporfin) and reported complete resorption of subretinal fluid in all eyes after 12 months of follow-up and recurrence in 4 eyes (8.3%). Mean visual acuity of the patients increased by 2 lines. No complications occurred in any of the eyes in their study. In another study, Nicolo et al.⁵² performed HD-PDT on 38 eyes with chronic CSCR and observed complete resorption of subretinal fluid in all eyes and recurrence in 5 eyes (13.2%) after a mean follow-up of 14.2 months, and no complications were reported. Senturk et al.⁵³ performed HD-PDT on 24 eyes with chronic CSCR and reported complete resorption of subretinal fluid in all of the eyes at 6 months and emphasized that no complications occurred in any of the eyes.

Of the studies comparing SP-PDT and PDT with different parameters, Reibaldi et al.¹⁶ treated 42 eyes with chronic CSCR with SP-PDT or HF-PDT. At a mean of 12 months, they reported complete resorption of subretinal fluid in 79% of the eyes treated with SP-PDT and 91% of the eyes treated with HF-PDT. In the SP-PDT group they also observed new atrophy in the treated area on FFA in 1 eye (5%) and juxtafoveal CNV in 1 eye (5%) at 12 months post-treatment. A summary of studies on HD-PDT and HF-PDT in chronic CSCR is presented in Table 4.

In conclusion, publications on PDT in CSCR are still at the level of case series and nonrandomized comparative studies. Randomized controlled clinical trials with much larger samples are needed to evaluate the efficacy and safety of this therapy. A systematic review by Erikitola et al.⁵⁴ in 2014 evaluated results concerning SP-PDT, HD-PDT, and HF-PDT from randomized controlled studies and qualitative observational studies that met at least 70% of the STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) criteria (Table 5).⁵⁵ They concluded that of various parameters, HD-PDT was the treatment option with the lowest adverse event and recurrence rates. In 4 (42.9%) of 7 studies on HD-PDT, complete resorption of subretinal fluid was observed with no recurrence in any of the eyes.^56,57,58,59 The overall recurrence rate of CSCR in the review varied between 3%-24%, though it was noted that these results were obtained from studies with small sample sizes.

2. YD-FDT ve YF-FDT

Standart protokol verteporfin FDT tedavisi sonrası fokal RPE kayıpları, tedaviye ikincil KNV, kronik koroid hipoperfüzyonu ve pigmenter değişiklikler gibi yan etkilerin görülmesi klinisyenleri bu tedavinin standart protokolü üzerinde değişiklikler yapma fikrine yönlendirmiştir.

Literatürde verteporfin FDT’nin SSKR’de etkinliğini araştıran randomize klinik çalışmalardan sadece ikisi kronik olgular için uygulanmıştır. Bae ve ark.⁵⁰ kronik SSKR tanılı 16 gözü yarı yarıya randomize olarak iki gruba ayırmışlar ve bir gruba YF-FDT diğer gruba ise intravitreal ranibizumab enjeksiyonu (art arda aylık enjeksiyonlar) uygulamışlar, 3 aylık takip sonunda FDT uygulanan gözlerin 6’sında (%75), enjeksiyon grubunda ise sadece 2 gözde (%25) retina altı sıvının tamamen gerilediğini gözlemlemişlerdir. Aynı çalışmada retina altı sıvı tamamen gerilemeyen 4 göze (enjeksiyon grubundan) kurtama YF-FDT uygulanmış ve 2 gözde retina altı sıvının tamamen gerilediği görülmüştür. Komplikasyonlar açısından değerlendirildiğinde iki grupta da herhangi bir komplikasyon gerçekleşmediği bildirilmiştir. Yapılan diğer randomize kontrollü çalışmada Semeraro ve ark.⁵¹ ortalama 3 aydan uzun süre SSKR tanısı olan 12 göze intravitreal bevacizumab (1,25 mg) enjeksiyonu, 10 göze ise YF-FDT uygulamış ve tüm gözleri 9 ay boyunca takip etmişlerdir. Takip sonucu iki grup arasında ortalama hem görme keskinliği değişimi hem de ortalama santral maküla kalınlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Bu çalışmada retina altı sıvının tamamen çekildiği gözler rakamsal olarak raporlanmadığı için mevcut çalışmanın sonuçları ile diğer çalışma sonuçları arasında detaylı bir karşılaştırma yapılamamıştır. Bu bilgilere ek olarak, mevcut çalışma sonunda iki grupta da tedaviye ikincil herhangi bir komplikasyon bildirilmemiştir.

YD-FDT ve YF-FDT’de yapılan çalışmalar incelendiğinde, Chan ve ark.¹⁹ 48 kronik SSKR tanılı göze YD-FDT (3 mg/m² verteporfin) uygulamışlar ve 12 aylık takibin sonunda tüm gözlerde retina altı sıvı tamamen gerilediğini, 4 gözde (%8,3) rekürrens, ortalama 2 sıra vizyon artışı bildirmişlerdir. Aynı çalışmada hiçbir gözde komplikasyon gerçekleşmemiştir. Başka bir çalışmada Nicolo ve ark.⁵² kronik SSKR tanılı 38 göze YD-FDT uygulamışlar ve ortalama 14,2 ay takip sonucunda tüm gözlerde retina altı sıvının tamamen gerilediğini, 5 gözde ise rekürrens (%13,2) gözlemişler, ayrıca hiçbir gözde komplikasyon bildirmemişlerdir. Senturk ve ark.⁵³ 24 kronik SSKR tanılı göze YD-FDT uygulamış ve 6 ay sonunda tüm gözlerde retina altı sıvının tamamen gerilediğini bildirmişler, bununla birlikte hiçbir olguda komplikasyon gerçekleşmediğini vurgulamışlardır.

SP-FDT ve değişik parametrelerde FDT’yi karşılaştıran çalışmalar incelendiğinde, Reibaldi ve ark.¹⁶ kronik SSKR tanısı olan 42 gözü YF-FDT ve SP-FDT uyguladıkları iki gruba ayırmışlar ve ortalama 12 ay takip sonucunda SP-FDT uygulanan gözlerin %79’unda, diğer grupta ise gözlerin %91’inde retina altı sıvının tamamen gerilediğini bildirmişler, bununla birlikte SP-FDT uygulanan grupta 1 gözde (%5) 12. ayda FFA’da tedavi uygulanan alanda yeni bir atrofi alanı,1 gözde (%5) ise jukstafoveal KNV geliştiğini raporlamışlardır. Kronik SSKR’de YD-FDT ve YF-FDT ile ilgili çalışmaların özeti Tablo 4’te verilmiştir.

Özetle, SSKR’de FDT ile yapılan çalışmalar henüz olgu serileri ve randomize olmayan karşılaştırmalı çalışmalar seviyesindedir. Bu tedavinin etkinliği ve güvenilirliği açısından çok daha geniş örneklemle randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 2014 yılında Erikitola ve ark.⁵⁴ tarafından yapılan sistematik bir derlemede SSKR’de SP-FDT, YD-FDT ve YF-FDT ile ilgili randomize kontrollü ve STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) kriterlerine (Tablo 5)⁵⁵ en az %70 oranında uygun nitelikli gözlemsel çalışmaların sonuçları değerlendirilmiş, sonuç olarak çeşitli parametreler arasından en düşük yan etki ve rekürrens oranına sahip tedavi seçeneğinin YD-FDT olduğu sonucuna varılmıştır. YD-FDT ile yapılan 7 çalışmanın 4’ünde (%42,9) retina altı sıvı tamamen gerilemiş ve hiçbir gözde rekürrens görülmemiştir.^56,57,58,59 Bu derlemede genel olarak SSKR rekürrens oranının %3-24 arasında değişiklik gösterdiği vurgulanmakla birlikte bu sonuçların az sayıda örneklemle yapılan çalışmalar sonucu olduğu da özellikle belirtilmiştir.

Kronik SSKR’nin güncel tedavi seçenekleri arasında olan EML, anti-VEGF, mineralokortikoid reseptör antagonistleri ve FDT ile ilgili literatürdeki çalışmaların sonuçları değerlendirildiğinde, EML’nin KL’ye göre yan etki açısından üstün olduğu, aynı zamanda etkinlik açısından FDT ile kıyaslanabilir olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, EML etkinliğinin daha uzun takip süreli olgular ile değerlendirilmesi, FDT etkinliği ile karşılaştırılması anlamında daha güvenilir bilgiler sunacaktır. Buna ek olarak, EML’nin, konvansiyonel lazerde olduğu gibi, diffüz RPE sızıntılarında etkinliğinin yeterli olmaması da ayrı bir dezavantaj olarak görülmektedir. Tedavi seçenekleri arasında bulunan anti-VEGF ile ilgili çalışmaların, her ne kadar Artunay ve ark.’nın²² değerli prospektif ve randomize çalışmasındaki sonuçlar umut vaat etse de, genellikle az sayıda olgu sunumları şeklinde olması, bu çalışmaların gücünü kısıtladığından çok daha fazla örneklemli randomize çalışmaların yapılması daha güvenilir sonuçlar verecektir. Ayrıca hastalığın yüksek olası patogenezi ile anti-VEGF etki mekanizmasının birbiriyle çok ilişkili olmaması anti-VEGF etkinliğinin zayıf olabileceğini düşündürmektedir. Mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile yapılan çalışmaların sonuçları, bu tedavinin etkin bir seçenek olduğunu göstermekle birlikte, etkisinin kısa süreli olmasına bağlı olarak, hem hasta uyumu açısından hem de FDT ve EML gibi daha kalıcı etkileri olan tedavi seçeneklerine göre daha dezavantajlı olduğunu işaret etmektedir. Öte yandan, uzun süreli takiplerle yapılacak çalışmalar bu seçeneğin etkinliği anlamında daha net bilgiler verecektir. Son olarak FDT ile ilgili çalışmalar, her ne kadar KL’ye göre daha maliyetli olsa da yan etki ve etkinlik profillerine bakıldığında özellikle kronik, subfoveal ve jukstafoveal alana yakın olan tutulumlarda verteporfin FDT’nin KL tedavisine göre daha üstün ve güvenilir olduğunu göstermektedir. Özellikle, değişken parametrelerde (YD-FDT, YF-FDT) FDT ile koroid iskemisi, KNV gibi yan etkilerin en aza indirgenmiş olması, bu tedavinin kronik SSKR olgularında etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olduğunu desteklemektedir.