Metastaik Melanom Tedavisinde Kullanılan Vemurafenibin Sebep Olduğu Sarkoidoz Benzeri Granulomatöz Üveit

Vemurafenib, BRAF-mitojen ile aktifleşen protein kinaz/ekstrasellüler sinyal düzenleyici kinaz yolağının güçlü bir inhibitörüdür. BRAF mutasyonu melanom hastalarının yaklaşık yarısında bulunur ve büyüme faktörlerinin yokluğunda tümör proliferasyonundan sorumludur. Vemurafenib, 2011 yılından bu yana BRAF mutasyonu pozitif ileri evre (Evre 3-C ve Evre 4) melanom tedavisinde kullanılmaktadır.^1,2 Vemurafenib ilişkili üveit, literatürde Faz 1, 2 ve 3 klinik çalışmalarda, olgu sunumlarında ve olgu serilerinde bildirilmiştir.^3,4,5,6,7 Buna ek olarak, literatürde metastatik melanom nedeniyle vemurafenib alan 5 hastada tedavi ile ilişkili sarkoidoz geliştiğini bildiren bir makale de bulunmaktadır.⁸ Sarkoidoz, etiyolojisi bilinmeyen birçok sistemi tutan granülomatöz bir hastalıktır. Genetik olarak duyarlı bireyler, aralarında tümör hücrelerinin ve ilaçların da bulunduğu bilinmeyen antijenlere karşı aşırı bağışıklık yanıtı geliştirebilir.⁹ Vemurafenib, bazı hastalarda bağışıklık sistemini uyarabilir ve sarkoidoz gelişimini tetikleyebilir.

Bu çalışmada, metastatik melanom nedeniyle vemurafenib tedavisi alan ve vemurafenibe bağlı sarkoid benzeri granülomatöz intaroküler enflamasyon gelişen bir hastanın klinik ve anjiyografik özelliklerini sunuyoruz.

Case Report

A 56-year-old man with a history of cutaneous melanoma presented with new-onset conjunctival hyperemia and blurred vision in both eyes. The best-corrected visual acuity was 20/30 and intraocular pressure was 10 mmHg in both eyes. Biomicroscopic evaluation revealed fine keratic precipitates, 4+ cells in the anterior chamber and pupillary membrane in both eyes. Fundus examination showed normal findings bilaterally. Staining of the optic disc was detected on fluorescein angiography (FA).

The patient had been under treatment with vemurafenib 960 mg twice a day for 9 months. Laboratory workup including complete blood count, biochemistry, urine test, and chest X-ray was within normal limits. Serologic tests for infectious diseases including syphilis were negative. Vemurafenib was considered the cause of the uveitis. The oncologist was informed of the situation. However, discontinuation of therapy was not considered because of the life-threatening feature of the disease. Topical corticosteroid and cycloplegic treatment were initiated. During the first week of follow-up, fundus examination revealed multiple peripheral yellow-white lesions that mostly disappeared within 3 weeks (Figure 1).

After 2 months, the patient presented to the clinic because of uveitis recurrence, which had a granulomatous appearance. The patient complained about floaters. His visual acuity was 20/25 in both eyes. Vitreous cells and snowballs were accompanied by a few atrophic chorioretinal lesions. Tuberculin skin test and interferon gamma release assay were negative. Chest computerized tomography was unremarkable. However, serum angiotensin converting enzyme (ACE) level was elevated to 90 U/L (reference range=9-67).

FA showed bilateral staining of the optic disc and vascular leakage. Indocyanine green angiography revealed sporadic peripheral hypo fluorescent lesions that appeared mid-phase and disappeared in the late phase (Figure 2). With these clinical, angiographic, and laboratory results, the patient was diagnosed as having probable ocular sarcoidosis and was treated with intravitreal dexamethasone implant. Intraocular inflammation resolved in a month and has not recurred in 6 months of follow-up. The patient’s visual acuity was 20/25 in both eyes at the final visit. Control FA revealed only late staining of the optic disc bilaterally.

Olgu Sunumu

Kutanöz melanom öyküsü olan 56 yaşında erkek hasta her iki gözde yeni başlayan konjonktival hiperemi ve bulanık görme şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Her iki gözde göz içi basıncı 10 mmHg ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/30 idi. Biyomikroskopik muayenede her iki gözde ince keratik presipitatlar, ön kamarada 4+ hücre ve pupiller membran saptandı. Fundus muayenesi her iki gözde de normaldi. Floresein anjiografide (FA) optik diskin boyandığı görüldü.

Hasta son 9 aydır günde iki kez 960 mg vemurafenib tedavisi alıyordu. Tam kan sayımı, biyokimya, idrar testi ve akciğer grafisini içeren laboratuvar sonuçları normal sınırlardaydı. Sifiliz dahil bulaşıcı hastalıklar için yapılan serolojik testler negatifti. Üveite vemurafenibin sebep olduğu düşünüldü. Onkoloğa durum hakkında bilgi verildi. Ancak, hastalığın hayatı tehdit eden doğası nedeniyle tedavinin devamına karar verildi.

Topikal kortikosteroid ve sikloplejik tedaviye başlandı. İzlemin ilk haftasında fundus muayenesinde çok sayıda periferik yerleşimli sarı-beyaz lezyon saptandı (Şekil 1). Bu lezyonların çoğunun 3 hafta içinde kaybolduğu görüldü.

Hasta, iki ay sonra, granülomatöz karakterde bir üveit tablosuyla kliniğimize başvurdu. Uçuşan cisimler gördüğünden şikayet ediyordu. Hastanın her iki gözde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/25 idi. Vitreus hücreleri ve hücre kümelerine (kar topu opasiteler) eşlik eden birkaç atrofik koryoretinal lezyon izlendi. Tüberkülin deri testi ve interferon gama salınım testi negatifti. Akciğer tomografisinde önemli bir bulgu yoktu. Ancak, serum anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyesi 90 U/L’ye yükselmişti (referans aralığı=9-67).

FA her iki gözde optik diskte boyanma ve vasküler sızıntı olduğu saptandı. İndosiyanin yeşili anjiyografide orta fazda ortaya çıkan ve geç fazda kaybolan periferal hipofloresan lezyonlar saptandı (Şekil 2). Bu klinik, anjiyografik ve laboratuvar sonuçları eşliğinde hastaya olası oküler sarkoidoz tanısı kondu ve hasta intravitreal deksametazon implantı ile tedavi edildi. İntraoküler enflamasyon bir ay içinde geriledi ve 6 aylık takipte tekrarlamadı. Hastanın son muayenede her iki gözde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/25 idi. Yapılan kontrol FA tetkikinde, sadece her iki optik diskte geç dönemde boyanma olduğu görüldü.

Vemurafenib ve diğer BRAF inhibitörlerinin kullanıma girmesiyle, ileri evre kutanöz melanoma tedavisinde büyük bir gelişme olmuştur. Ancak, bu ilaçların kutanöz semptomlar, artralji, bulantı, diyare, baş ağrısı ve nötropeni gibi yan etkileri bulunmaktadır.¹ Vemurafenib tedavisi ile üveit, konjonktivit, kuru göz, episklerit ve keratit gibi oküler yan etkiler de bildirilmiştir. Üveit, vemurafenib ile yapılan çalışmalarda en sık görülen oküler yan etkidir. ³

Lheure ve ark.⁸, vemurafenibin, granülom oluşumunu indükleyen tümör nekroz faktörü-α ve interferon-γ serum seviyelerini artırarak sarkoidoz veya sarkoid benzeri reaksiyonları tetikleyebileceğini öne sürmüşlerdir. Yayınladıkları olgu serisinde vemurafenib ile ilişkili sarkoidoz tanısı alan ve ikisinde intraoküler enflamasyon görülen toplam 5 hasta bildirmişlerdir. İntraoküler enflamasyon görülen iki hastadan birinin sistemik sarkoidoz kriterlerini karşıladığını diğer hastanın ise 15 yıldır remisyonda olup vemurafenib başlandıktan sonra nüks eden Heerfordt sendromu tanısına sahip olduğunu bildirmişlerdir.⁸ Hastamızda kesin sarkoidoz tanısı olmamasına rağmen, bilateral tutulum, granülomatöz görünüm, vitreusta kartopu opasitelerinin varlığı, çoklu periferik koryoretinal lezyonların varlığı, tüberkülin testinin negatif olması ve serum ACE düzeylerinde izlenen yükselme, oküler tanı kriterlerine göre olası oküler sarkoidozu desteklemektedir.¹⁰

Oküler enflamasyon genellikle bu grup hastalarda topikal, lokal ve/veya sistemik kortikosteroid tedavisi ile kontrol edilebilir. Ancak, tedavi kılavuzları henüz belirlenmemiştir ve bu hastaların yönetimi onkologlarla yakın işbirliği gerektirir. Üveiti kontrol altına almak için vemurafenibin geçici olarak kesilmesi önerilebilir. Ancak bazı hastaların, primer hastalığın hayatı tehdit eden doğası nedeniyle ilacı almaya devam etmesi gerekir.³ Olgumuzda, hastanın onkoloğu ile işbirliği içinde hastayı lokal steroidlerle tedavi etmeye karar verdik.

Lheure ve ark.⁸ vemurafenib tedavisi ile sarkoidoz gelişen hastaların diğerlerinden daha iyi prognoza sahip olduklarını ileri sürmüştür. Bu durumu, bağışıklık sisteminin sitokinler tarafından aktivasyonunun hem sarkoid reaksiyonu hem de anti-tümör yanıtı indükleyebileceğini söyleyerek açıklamışlardır. Olgumuzda, kütanöz melanom vemurafenib tedavisi ile 3 yıl boyunca başarıyla kontrol altında tutulmuştur.

Çalışmamız, vemurafenib ile ilişkili sarkoid benzeri üveit tanısı alan bir hastanın klinik ve anjiyografik özelliklerinin bildirildiği ilk olgu sunumudur ve vemurafenib ile ilişkili üveit gelişen hastalarda oküler sarkoidozun akılda bulundurulması gerektiğini vurgulamaktadır.