Prostaglandin İlişkili Periorbitopatinin Tedavi Kesildikten Sonra Gerilemesi

Prostaglandin analogları (PGA), göz içi basıncını düşürücü etkileri ve sistemik yan etkilerinin az olması nedeniyle glokomda birinci basamak tedavi olarak kullanılmaktadır.¹ Ancak PGA’lar sadece gözde değil yakın göz çevresinde de yan etkilere neden olmaktadır.² 2004 yılında, topikal PGA’lar on yıldan fazla süre süredir klinik kullanımdayken, Peplinski ve Smith³ bimatoprost kullanan hastaların üst göz kapağı sulkusunda derinleşme (ÜGKSD) meydana geldiğini ve bunun prostaglandin F2 alfa analoglarının bir yan etkisi olduğunu bildirmiştir. Daha sonra travoprost, tafluprost, izopropil unoproston ve latanoprost gibi diğer PGA’ları kullanan hastalarda da ÜGKSD görüldüğü bildirilmiştir.^{4,5,6,7,8,9,10,11} Bu gözlemler yayımlandığı için ÜGKSD, topikal PGA’ların sık karşılaşılan kozmetik bir yan etkisi haline gelmiştir.

Ancak alt göz kapaklarında benzer değişiklikler gözlendiğinden “prostaglandin ilişkili periorbitopati” (PİP) terimi göz kapakları çevresinde meydana gelen PGA yan etkileri için genel bir terim olarak önerilmiştir.^12,13,14 PİP artık, üst göz kapağı pitozu, ÜGKSD, dermatoşalazis involüsyonu, orbital yağ atrofisi, hafif enoftalmi, alt göz kapağı torbalarının düzleşmesi, alt sklera gözükmesi ve sıkı orbitayı ifade eden bir klinik durum haline gelmiştir.¹⁰ Bu yan etkiler genellikle PGA tedavisine başladıktan birkaç hafta ila birkaç yıl sonra ortaya çıkmaktadır.¹³

Göz damlası tedavisi kesildiktan sonra bile geri dönüşü olmayan ÜGKSD ile karşılaşıldığı bildirilmiştir.¹⁵ Ancak, diğer birçok çalışmada, tedavinin kesilmesinden veya latanoprost tedavisine geçilmesinden sonra PİP’nin tam veya kısmi olarak iyileştiği gösterilmiştir.^{3,4,5,16,17,18,19} Bu çalışmalarda bildirilen iyileşme süresi bir ay ile birkaç yıl arasında değişmektedir.

Bu çalışmanın amacı, en az bir yıl boyunca topikal PGA’larla tedavi edilen hastalarda PGA tedavisi kesilmeden önce ve sonra çekilen fotoğrafları karşılaştırarak PİP’nin gerilemesini araştırmaktır.

Bu çalışma Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine uygun şekilde gerçekleştirildi ve çalışma için yerel etik kuruldan onay alındı. Tüm hastalardan yazılı aydınlatılmış onam alındı.

Daha önce oküloplasti kliniğine sevk edilen hastalardan PGA’ların kullanımına bağlı olduğu düşünülen göz kapağı ve orbital değişiklikleri olan hastaların dosyaları retrospektif olarak değerlendirildi. Bu çalışmaya dahil edilen dokuz hastanın hepsi (10 göz) en az 1 yıldır topikal PGA göz damlası kullanıyordu ve PİP gelişmişti. Sekiz hastada tek taraflı ve bir hastada bilateral glokom saptandı. Hastalar PGA tedavisini kozmetik nedenlerle bırakmışlardı. Hastaların PGA tedavisini bırakmasından hemen önce ve 1 yıl sonra izlenen perioküler değişiklikler aynı gözlemci (J.M.A-L.) tarafından değerlendirdi. Tüm hastalara eksternal muayene ve biyomikroskobik değerlendirme yapıldı. PGA kesilmeden önce ve sonra perioküler bölgenin fotoğrafları çekilerek değişiklikler kaydedildi. Dermatoşalazi ve alt göz kapağında steatoblefaron Shah ve ark.¹⁴ tarafından tanımlanan evreleme sistemine göre değerlendirildi. Ayrıca üst kapak pitozisi, levator kas fonksiyonu ve alt sklera gözükmesi de not edildi.

Hastaların yaşları 58 ile 93 yıl (ortalama 75,7 yıl) arasında değişmekte olup; 5’i kadın, 4’ü erkekti. Sekiz hastaya tek taraflı ve bir hastaya bilateral (hasta 9) tedavi verildi. İki gözde katarakt cerrahisi ve vitrektomi, iki gözde katarakt cerrahisi ve bir göze katarakt ve pitozis cerrahisi öyküsü vardı. Dört gözde cerrahi öyküsü yoktu. Çalışma verileri ve sonuçları Tablo 1’de özetlenmiştir. Hastaların en az 1 yıl PGA tedavisi kullandıktan sonra ve tedavi kesildikten 1 yıl sonra çekilen fotoğrafları Şekil 1’de gösterilmiştir.

Dört gözde psödoeksfolyasyon glokomu, üç gözde açık açılı glokom, iki gözde posttravmatik glokom ve bir gözde oküler hipertansiyon mevcuttu. Bir gözde %0,03 bimatoprost (Lumigan, Allergan Inc., Dublin, İrlanda), dört gözde %0,03 bimatoprost ve %0,5 timolol (Timabak, Thea Pharma Inc., Barcelona, İspanya), bir gözde %0,004 travoprost (Travatan, Alcon AG, Geneva, İsviçre) ve dört gözde %0,004 travoprost ve %0,5 timolol günde bir kez kullanıldı. Hastaların tedavisi 12 ila 60 ay boyunca (ortalama 24 ay) devam etti. PGA tedavisi tüm gözlerde kesildi ve sekiz göze günde iki kez %1 brinzolamid (Azopt, Alcon AG, Geneva, İsviçre) ve %0,1 brimonidin (Alphagan, Allergan Inc., Dublin, İrlanda) ve bir göze günde iki kez %1 karteolol (Arteoptic, Bausch & Lomb, Madrid, İspanya) başlandı ve bir göze tedavi başlanmadı.

Periorbital bölgedeki değişiklikler Shah ve ark.¹⁴ tarafından bildirilen dermatoşalazis ve steatoblefaron (alt adneksiyal ekstrakonal orbital yağ herniasyonu) evreleme şeması kullanılarak değerlendirildi.

Topikal PGA tedavisinden sonra dokuz gözde ÜGKSD (Şekil 1: 1A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A), beş gözde dermatoşalazis involüsyonu (Şekil 1: 1A, 4A, 5A, 6A, 7A) ve dört gözde (Şekil 1: 2A, 4A, 9A) alt göz kapağında düzleşme ile sonuçlanan yağ yastığı kaybı olduğu görüldü.

PGA tedavisinin kesilmesinden bir yıl sonra, sekiz hastada ÜGKSD geriledi (Şekil 1B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B), dört gözde alt göz kapağı torbasında düzleşme en azından kısmen azaldı (Şekil 1, 2B, 4B, 9B) ve yedi gözde üst göz kapağında dermatoşalazis (Şekil 1B, 4B, 5B, 6B, 7B, 9B) artış göstererek daha simetrik ve kozmetik olarak kabul edilebilir bir görünüm kazandı. Üst kapak pitozisi, levator kas fonksiyonu ve alt sklera gözükmesi açısından fark izlenmedi.

Tarihsel olarak, PGA’ların kabul edilebilir bir yan etki profiline sahip olduğu ve en yaygın olarak iris pigmentasyonunda artış ve kirpiklerde uzatmaya neden olduğu düşünülmüştür.²⁰ Oküler hipertansiyon tedavi çalışmasında, PGA kullanan hastaların %17’sinde (65/380) iris, kirpikler veya ciltte değişiklik meydana geldiği bulunmuştur.²¹ ÜGKSD ve orbital yağ atrofisi gelişimi 1 aydan 5 yıla kadar sürebilir.¹⁵

Peplinski ve Smith,³ 2004 yılında tek taraflı bimatoprost kullanan, dermatoşalazis ve ÜGKSD’de ipsilateral azalma gelişen üç hasta tanımlamışlardır. Bu bulgular daha sonra beş hastadan oluşan bir olgu serisinde, tedavi edilmeyen göze kıyasla, periorbital yağ atrofisi, ÜGKSD, rölatif enoftalmi, alt göz kapağı dolgunluğunun kaybı ve dermatoşalazis involüsyonu gibi topikal bimatoprost ile ilişkili periorbital değişiklikler izlendiğini bildiren Filippopoulos ve ark.¹⁶ tarafından doğrulanmıştır. Yazarlar bu değişikliklerde primer mekanizmanın yağ atrofisi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Maruyama ve ark.,⁶ birkaç yıl önce piyasaya sürülen yeni bir PGA olan tafluprost ile tedavi edilen hastaların %19’unda tedaviye başladıktan sonraki 90 gün içinde ÜGKSD geliştiğini, ancak etkilenen hastaların sadece %17’sinin bu durumun farkında olduğunu bildirmiştir.

PGA ile tedavi edilen hastalardan alınan orbital yağ biyopsilerinin analizi, adiposit yoğunluğu artarken adiposit boyutunun azaldığını göstermiştir. Adiposit yoğunluğu üzerinde en belirgin etkiye bimatoprost neden olurken bunu travoprost ve latanoprost izlemiştir.¹⁹ Sistemik prostaglandinler, başta yüksek dansiteli lipoprotein düzeyleri olmak üzere serum lipid düzeylerinde değişikliklere neden olur ve adipogenezde rol oynar.²² Prostaglandin F2 alfa’nın en güçlü preadiposit diferansiyasyon inhibitörü olduğu bulunmuş ve prostanoid FP2 reseptörünün prostaglandin aktivitesine aracılık ettiği düşünülmüştür.²³

Bimatoprosta bağlı orbital ve göz kapağı yağ hacmi kaybı 2010 yılında Jayaprakasam ve Ghazi-Nouri²⁴ tarafından manyetik rezonans görüntüleme ile doğrulanmıştır. Daha sonra tek taraflı PGA tedavisi gören hastalar ile yapılan retrospektif bir çalışmada, bimatoprostun travoprost veya latanoprosttan daha fazla değişikliğe neden olduğu bildirilmiştir.⁷ Son yıllarda yapılan çalışmalar periorbital yağ kaybının en sık izlenen bulgu olduğunu, bunu dermatoşalazis involsüyonu, ÜGKSD, enoftalmi ve pitozisin izlediğini göstermektedir.²⁰ Hastalarımız bimatoprost ya da travoprost kullanıyordu ve bu bulguların bazıları hastalarımızda az ya da çok gelişti. Ancak olgu sayımız az olduğu için farklı PGA’lar ile PİP derecesi arasındaki ilişkiyi değerlendiremedik.

PGA kullanıcılarında pitozun mekanizması bilinmemektedir. Levator kasının üst tarsal plakadan kimyasal ayrılmasına yol açabilecek matriks metaloproteinazlarda artış olası bir mekanizmadır.¹⁴ PAG tedavisinin belirgin üst kapak pitozuna neden olduğuna işaret eden bir bulguya rastlamadık.

Bu çalışmaya dahil edilen gözlerin bazılarında katarakt, vitrektomi veya pitozis cerrahisi öyküsü olmasına rağmen, bu girişimler ilk değerlendirmemizden çok önce yapılmış olduğundan perioküler gözlemlerimizi etkilemediğini düşünüyoruz.

PGA’ların perioküler yan etkileri, en azından kısmen, geri dönüşümlü görünmektedir. Bazı çalışmalarda ÜGKSD ve orbital yağ yastığı kaybının bimatoprostun kesilmesinden 1 ila 24 ay sonra iyileştiği gösterilmiştir.^{3,15,16,17,25} Yam ve ark.¹⁷ bimatoprosttan travoprost/timolol kombinasyonuna geçtikten sonra ÜGKSD’de kısmi bir iyileşme olduğunu bildirilmiştir. Sakata ve ark.,²⁶ latanoprosttan bimatoprosta geçtikten sonraki 6 ay içinde Japon hastaların %60’ında ÜGKSD geliştiğini, ancak etkilenen hastaların %85’inde latanoprosta geri döndükten sonraki 2 ay içinde ÜGKSD’nin iyileştiğini bulmuşlardır. Bulgularımız literatürdeki mevcut raporlarla büyük ölçüde uyumludur. PGA’ların kesilmesinden 1 yıl sonra hastalarımızda PİP bulgularının çoğunda iyileşme gözlemledik.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamız kısıtlılıkları arasında retrospektif yapısı, hasta sayısının az olması ve PGA’ların neden olduğu perioküler değişiklikleri objektif olarak kaydetmeye yönelik ortak birleşik bir yöntemin kullanılmamış olması sayılabilir. Bu çalışmanın bir diğer kısıtlılığı ise hastaların PGA tedavisine başlamadan önceki fotoğraflarının mevcut olmamasıdır. Ancak, dokuz olgudan sekizinde tedavi almamış olan göz, insan perioküler dokularının doğal yaşlanma sürecini yansıtan mükemmel bir kontroldü.

Sonuç olarak, hastalar ve hekimlerin, uzun süreli PGA kullanımı ile PİP gelişebileceğini ve özellikle tedavi tek taraflı kullanıldığında belirtilerin daha belirgin olabileceğini bilmeleri önemlidir. PGA’ların neden olduğu değişiklikler, göz kapağı anatomisinde önemli bir asimetriye ve ilaç uyumunda azalmaya yol açabilecek kozmetik sorunlara neden olabilir. Ancak, PGA’ların kozmetik etkilerinin gelecekte orbital yağ yastığı prolapsusu için yeni tedavilerin geliştirilmesini sağlaması mümkündür. Bu yan etkilere yol açan biyolojik mekanizmaları belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.