Koroidal Malign Melanom Tedavisi için Uygulanan CyberKnife Radyoterapiyi Takiben Gelişen Tek Taraflı Çoklu Geçici Beyaz Nokta Sendromu Benzeri Reaksiyon

Çoklu geçici beyaz nokta sendromu (“multiple evanescent white dot syndrome,” MEWDS), genç erişkinleri (ağırlıklı olarak kadınları, 5:1 oranında) tutan akut, multifokal, çoğunlukla tek taraflı, kendi kendine gerileyen enflamatuvar bir koryoretinopatidir.¹ Lezyonlar tipik olarak belirsiz, sarımsı beyaz renklidir ve retinal pigment epiteli (RPE) veya dış retina seviyesinde ortaya çıkar. Ağırlıklı olarak perimaküler alanda görülür ve orta periferik retinaya uzanabilirler. Foveada granüler görünüm, optik disk ödemi ve vitreusta hücre de görülebilir.^2,3 Lezyonlar rutin olarak haftalar ila aylar içinde düzelir ve nüks nadirdir.⁴

Multifokal koroidit, maküler neovaskülarizasyon, anjiyoid çizgiler, retina dekolmanı cerrahisi, Toxoplasma koryoretiniti, Best vitelliform distrofi, retinopeksi, travmatik subretinal hemoraji, psödoksantoma elastikum, akut zonal gizli dış retinopati, peripapiller subretinal neovaskülarizasyon, hepatit A ve sarı humma aşısı, kuduz aşısı, tüberküloz, multipl skleroz ilişkili optik nörit, optik disk kolobomu, kriyoterapi, retinoblastom tedavisi için radyoterapi ve idiyopatik neovaskülarizasyon/atrofik skar dahil olmak üzere çeşitli klinik hastalıklarda veya sonrasında MEWDS benzeri bir reaksiyon görülebilir.^{2,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19}

Burada, sol koroid malign melanom (KMM) tedavisi için CyberKnife (Accuray, Sunnyvale, CA, ABD) stereotaktik radyoterapiden (SRT) 11 ay sonra fark edilen, büyük olasılıkla tümör nekroz sendromu ile ilişkili MEWDS benzeri bir reaksiyonu olan bir hastayı bildiriyoruz. Amacımız tanı ve tedavi stratejimiz ile ilgili gözlem ve deneyimlerimizi paylaşmaktır.

Case Report

A 58-year-old man presented in June 2021 with visual loss in the left eye of 1 month duration. His medical and family histories were unremarkable. Upon examination, his best-corrected visual acuity (BCVA) on Snellen chart was 1.0 (decimal) in the right eye and 0.2 in the left eye. Color vision was 21/21 with the Ishihara pseudoisochromatic plates and there was no relative afferent pupillary defect (RAPD) in either eye. On slit-lamp examination, both anterior segments were unremarkable. While the right fundus was normal, there was a markedly elevated amelanotic mass temporal to the macula in the left eye (Figure 1A). On fluorescein angiogram (FA), multiple irregular pinpoint foci of fluorescein leakage together with discrete hypofluorescent patches corresponding to the lesion were observed (Figure 1B). Optical coherence tomography (OCT) (Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) sections demonstrated massive subretinal fluid involving the fovea in the left eye. Ultrasonography (USG) revealed a hyperechogenic choroidal lesion with low to medium internal reflectivity and choroidal excavation (Figure 1C). The tumor size was 13.27 mm x7.34 mm on B-mode ophthalmic USG. Orbital computed tomography conducted to aid in the planning of CyberKnife SRT revealed a CMM with enhanced contrast, accompanied by related subretinal fluid accumulation (Figure 1D). After discussing the therapeutic options and possible outcomes, a single session of CyberKnife SRT (21 Gy) was administered for tumor treatment.

Eleven months after treatment, left eye BCVA was counting fingers at 2 meters. There were 3+ anterior chamber cells in the left eye with occasional vitreous cells. Left eye intraocular pressure was 15 mmHg. Tumor size was measured as 13.24 mm x6.12 mm on B-mode ophthalmic USG. On fundoscopic examination, the right fundus was normal while the tumor in the left eye looked regressed (Figure 2A). On FA, there was mild optic disc leakage, early hypofluorescent and late hyperfluorescent dot-like lesions scattered 360 degrees in a wreath-like pattern, and late staining of the mass in the left eye (Figure 2B). OCT of the left eye demonstrated subretinal and intraretinal macular fluid with a serous retinal detachment at the temporal retina (Figure 2C). Indocyanine green angiography (ICGA) could not be performed due to reimbursement issues. The patient was put on topical prednisolone acetate drops six times a day for the left eye. The left fundus appearance suggested a diagnosis of MEWDS-like reaction secondary to CyberKnife SRT-induced toxic tumor necrosis syndrome. After reviewing the therapeutic options, an intravitreal dexamethasone implant was administered to the left eye.²⁰

Two weeks after the intravitreal injection, left BCVA had recovered to 0.15 and the anterior chamber inflammation had subsided. The intravitreal dexamethasone implant could be viewed in the left inferior vitreous cavity (Figure 3A). Fluorescein angiographic appearance was dramatically improved, as the previously documented dot-like scattered lesions were less apparent, with markedly diminished punctate leakage on FA (Figure 3B). There was no apparent optic disc leakage. The amount of intraretinal fluid was dramatically reduced on OCT (Figure 3C).

In the follow-up examination 12 weeks after the intravitreal injection, color vision in the left eye was 1/21 with the Ishihara pseudoisochromatic plates and a left RAPD was noted. Retinal hemorrhages and exudates were noted in the inferotemporal macula. The disc edema was most likely related to the radiation retinopathy and optic neuropathy, and the dexamethasone implant was no longer visible (Figure 4A). The wreath-like pattern of scattered lesions had reappeared and there was also significant macular nonperfusion on FA (Figure 4B). Intraretinal fluid was hardly noticeable on OCT in the left eye (Figure 4C). A second dexamethasone implant was administered to the left eye.

Two weeks after the second injection, the fundus appearance looked unchanged (Figure 5A), while the dots previous seen on FA had completely disappeared (Figure 5B). OCT of the left eye showed hints of epiretinal membrane, and the fluid was diminished (Figure 5C). Left OCT angiography (Triton, Topcon Inc., Oakland, NJ, USA) depicted areas of no flow in the superficial capillary plexus (Figure 5D) and deep capillary plexus (Figure 5E) slabs (6x6 mm).

In December 2022, 12 weeks after the second intravitreal injection, left eye BCVA on Snellen chart was 0.2. There were no anterior chamber cells in the left eye. Fundus appearance of the left eye was similar except for the changes secondary to radiation retinopathy. Tumor size was measured as 11.07 mm x4.63 mm on B-mode ophthalmic USG and necrotic cystic changes were seen on the tumor surface.

Olgu Sunumu

Elli sekiz yaşında erkek hasta Haziran 2021’de sol gözde 1 aydır süren görme kaybı ile başvurdu. Hastanın öyküsü ve aile geçmişinde anlamlı özellik yoktu. Yapılan muayenesinde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) sağ gözde 1,0 (ondalık), sol gözde 0,2 idi. İshihara psödoizokromatik kartları ile renkli görme 21/21 idi ve iki gözde de rölatif afferent pupilla defekti (RAPD) yoktu. Biyomikroskobik muayenede her iki ön segmentte özellik saptanmadı. Sağ fundus normal iken sol gözde makülanın temporalinde belirgin yükseklik oluşturan amelanotik kitle mevcuttu (Şekil 1A). Floresein anjiyografide (FA), çoklu dağınık noktasal floresein sızıntı odakları ile birlikte lezyona karşılık gelen aralıklı hipofloresan alanlar görüldü (Şekil 1B). Optik koherens tomografi (OKT) (Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) kesitlerinde sol gözde foveayı tutan masif subretinal sıvı izlendi. Yapılan ultrasonografide (USG) internal reflektivitesi düşük-orta düzeyde olan hiperekojen koroidal lezyon ve koroidal ekskavasyon görüldü (Şekil 1C). B mod oftalmolojik USG’de tümör boyutu 13,27 mm x7,34 mm idi. CyberKnife SRT’nin planlamasına yardımcı olması amacıyla çekilen orbital bilgisayarlı tomografi kesitinde kontrast tutulumu gösteren KMM ve subretinal sıvı izlenmekteydi (Şekil 1D). Tedavi seçenekleri ve olası sonuçlar tartışıldıktan sonra, tümör tedavisi için tek seans CyberKnife SRT (21 Gy) yapıldı.

Tedaviden 11 ay sonra sol göz EİDGK 2 metreden parmak sayma düzeyindeydi. Sol gözde ön kamarada 3+ hücre ve vitreusta eser hücre görüldü. Sol göz göz içi basıncı 15 mmHg idi. Tümör boyutu B mod oftalmolojik USG’de 13,24 mm x6,12 mm olarak ölçüldü. Fundoskopik muayenede sağ fundus normal, sol gözde tümör regrese görünümdeydi (Şekil 2A). Sol gözde FA’da hafif optik disk sızıntısı, çelenk benzeri paternde 360 derece dağılmış erken hipofloresan ve geç hiperfloresan noktasal lezyonlar ve geç boyanan kitle mevcuttu (Şekil 2B). Sol gözde OKT’de makülada subretinal ve intraretinal sıvı ve temporal retinada seröz retina dekolmanı görüldü (Şekil 2C). Sağlık sigortası kaynaklı ödeme sorunları nedeniyle indosiyanin yeşili anjiyografi (İSYA) çekilemedi. Hastanın sol gözüne günde 6 kez topikal prednizolon asetat damla başlandı. Sol fundus görünümüne dayanarak CyberKnife SRT kaynaklı toksik tümör nekroz sendromuna sekonder MEWDS benzeri reaksiyon düşünüldü. Tedavi seçenekleri gözden geçirildikten sonra sol göze intravitreal deksametazon implantı uygulandı.²⁰

İntravitreal enjeksiyondan iki hafta sonra sol gözde EİDGK iyileşme göstererek 0,15 oldu ve ön kamara enflamasyonu azaldı. İntravitreal deksametazon implantının sol inferior vitreus boşluğunda olduğu görüldü (Şekil 3A). Daha önce kaydedilen noktasal dağınık lezyonlar daha az belirgin hale geldiğinden FA görünümünde dramatik iyileşme izlendi ve FA’da noktasal sızıntı önemli ölçüde azaldı (Şekil 3B). Belirgin optik disk sızıntısı yoktu. OKT’de intraretinal sıvı miktarı önemli ölçüde azaldı (Şekil 3C).

İntravitreal enjeksiyondan 12 hafta sonra yapılan kontrol muayenesinde ishihara psödoizokromatik kartları ile renkli görme sol gözde 1/21 idi ve sol gözde RAPD saptandı. İnferotemporal makülada retinal hemoraji ve eksüda dikkati çekti. Disk ödemi büyük olasılıkla radyasyon retinopatisi ve optik nöropati ile ilişkiliydi ve deksametazon implantı görülemedi (Şekil 4A). Dağınık lezyonların çelenk benzeri paterni yeniden ortaya çıkmıştı ve FA’da makülada önemli ölçüde hipoperfüzyon mevcuttu (Şekil 4B). Sol gözde OKT’de intraretinal sıvı neredeyse fark edilmeyecek düzeydeydi (Şekil 4C). Sol göze ikinci deksametazon implantı uygulandı.

İkinci enjeksiyondan iki hafta sonra fundus görünümü değişmemiş (Şekil 5A) ancak FA’da daha önce görülen noktalar tamamen kaybolmuştu (Şekil 5B). OKT’de sol gözde epiretinal membran geliştiği görüldü ve sıvı azaldı (Şekil 5C). Sol OKT anjiyografide (Triton; Topcon Inc., Oakland, NJ, ABD) yüzeyel kapiller pleksus (Şekil 5D) ve derin kapiller pleksus (Şekil 5E) kesitlerinde (6x6 mm) akım olmayan alanlar izlendi.

Aralık 2022’de ikinci intravitreal enjeksiyondan 12 hafta sonra Snellen eşeli ile sol gözde EİDGK 0,2 idi. Sol gözde ön kamarada hücre yoktu. Sol göz fundus görünümü radyasyon retinopatisine sekonder değişiklikler dışında benzerdi. Tümör boyutu B mod oftalmolojik USG’de 11,07 mm x4,63 mm olarak ölçüldü ve tümör yüzeyinde nekrotik kistik değişiklikler olduğu görüldü.

CyberKnife SRT, radyasyon ışınının birden fazla yönde hassas bir şekilde uygulanmasını sağlayan bir odaklama kolimatörüne sahip görüntü kılavuzlu, çerçevesiz, robotik bir sistemdir. Retina dekolmanı, radyasyon papillopatisi, radyasyon retinopatisi, optik atrofi, radyasyona bağlı katarakt, vitreus kanaması, neovasküler glokom ve kirpik kaybı CyberKnife SRT’nin oküler yan etkileri arasındadır.^21,22

KMM’ler sadece koroidden kanlanırlar. Yüksek radyasyon dozları kan damarlarının tıkanmasına neden olarak tümörü kan kaynağından yoksun bırakır ve böylece tümör nekrozuna neden olur.²³ Işınlanmış RPE’de izlenen en yaygın değişiklikler atrofi, melanin kaybı, lipofusin birikimi ve takiben hiperplazidir; bunların tümü kısmen ışınlamanın doğrudan bir sonucu olarak ve kısmen komşu koroiddeki vasküler değişiklikler nedeniyle ortaya çıkar. Damar ağının radyasyon sonrası üniform yanıtı ile lümen düzensizliği, kıvrılma, mikroanevrizma oluşumu, infiltrasyon, lümen kaybı, neovaskülarizasyon ve fibrozis gelişebilir.²⁴ Nekrotik doku, tümör nekroz faktörü ve interlökin-1 gibi enflamatuvar mediyatörlerin ve sitokinlerin salınımı ile, üveitin klinik özelliklerini indükleyebilen güçlü bir irritan haline dönüşür.²⁵

MEWDS benzeri reaksiyon, koryokapillaris, Bruch membranı ve RPE dahil olmak üzere subretinal anatomik doku tabakalarında hasar ve nekrozlu tümöre karşı artan enflamatuvar yanıt ile karakterize klinik değişikliklerle ilişkili olabilecek bir epifenomen gibi görünmektedir.¹¹ Bu tabakaların hasarı, dış kan-retina bariyerinin yıkımına ve ardından dış retina/elipsoid bölgenin bağışıklık ayrıcalığının kaybına yol açabilir. İmmün sistem ve retinal antijenler arasındaki etkileşim, MEWDS benzeri bir reaksiyona özgü geçici enflamatuvar dış retina değişikliklerine yol açabilecek retinal otoantikor oluşumunu indükleyebilir.¹³ MEWDS benzeri reaksiyonun bir diğer olası mekanizması gecikmiş tip IV aşırı duyarlılık olabilir.¹¹

Boyd ve ark.,²⁶ tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş KMM’li gözlerin oküler sıvılarında vasküler endotel büyüme faktörü A ve kapiller geçirgenlikte bozulmaya neden olan proenflamatuvar sitokinlerin yükseldiğini göstermiştir. Ayrıca, tümör ışınlaması enflamatuvar bir yanıta, tümör nekrozuna ve damar hasarına neden olmaktadır.²⁷ Brour ve ark.²⁸ KMM’li bir hastanın proton ışın tedavisi aldığını ve daha sonra sempatik oftalmi geliştirdiğini bildirmiştir. Proton ışın tedavisinin uveal doku hasarına neden olabileceğini ve bunun da otoimmün reaksiyonları artırdığını ileri sürmüşlerdir.²⁸ Bizim olgumuzda, MEWDS benzeri reaksiyon yukarıda belirtilen tüm mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşmiş olabilir.

Cicinelli ve ark.,² MEWDS benzeri reaksiyonun, lokal enfeksiyöz veya enflamatuvar ortam tarafından tetiklenen dış retinanın geçici hasarına karşılık geldiğini bildirmiştir. Serrar ve ark.¹⁹ 100 hastanın toplam 101 gözünü (primer MEWDS’li 59 hastanın 60 gözü ve sekonder MEWDS’li 41 hastanın 41 gözü) değerlendirmiş ve geç faz İSYA’daki hipofloresan lezyonların sekonder MEWDS’de primer MEWDS’ye göre daha az yaygın ve daha az simetrik olduğunu bulmuşlardır. Yazarlar sekonder MEWDS’de MEWDS lezyonlarının çoğunlukla koryoretinal lezyonlarla aynı kadranda yerleştiğini gözlemlemişlerdir. Ayrıca, FOF ve İSYA’da daha az sayıda lezyon izlendiğini ve lezyonların arka kutupta yerleşim gösterme ihtimalinin daha düşük olduğunu da bulmuşlardır.¹⁹ MEWDS benzeri reaksiyonu olan hastalar, primer MEWDS’nin klasik klinik bulgularına, demografik özelliklerine veya olağan öyküsüne sahip olmayabilir ve hastamızda olduğu gibi FOF’ta anlamlı değişiklikler izlenmeyebilir.²

MEWDS benzeri reaksiyonun patogenezi belirsizliğini korumaktadır, ancak RPE-Bruch membranı seviyesindeki hasarın ve belki de dış retina bütünlüğünün kaybı ile yeni retina antijenlerine maruziyetin rol oynadığına inanılmaktadır. Bunlar CyberKnife SRT veya KMM’yi çevreleyen retina dokusunun oluşturduğu proenflamatuvar ortam tarafından tetiklenebilir.

Sistemik kortikosteroid uygulaması daha önce birkaç sekonder MEWDS olgusunda bildirilmiştir. Fung ve ark.,¹² oküler travmaya bağlı subretinal hemorajisi olan ve 10 hafta sonra hemorajinin çözülmesini takiben atipik MEWDS benzeri reaksiyon gelişen bir olguyu bildirmişlerdir. Oral prednizon tedavisi ile belirti ve bulgularda düzelme olduğunu gözlemişlerdir. Psödoksantoma elastikumu olan 167 ardışık hastadan oluşan tek merkezli bir olgu serisinde, 9 hastada sekonder MEWDS gelişmiş ve sadece bir hastada ciddi görme kaybı, RAPD ve vitreusta hücre görülmesi nedeniyle oral kortikosteroid tedavisi başlanmıştır.¹³

Bildiğimiz kadarıyla olgumuz sekonder MEWDS nedeniyle intravitreal deksametazon implant uygulanan ilk olgudur. Ancak, diğer MEWDS benzeri reaksiyonlardan farklı olarak, büyük olasılıkla devam eden tümör nekroz sendromuna bağlı olarak deksametazon implantının etkisinin azalmasıyla anjiyografik nüksler meydana geldi. Olgumuz, KMM tedavisi için uygulanan radyasyon tedavilerini takiben MEWDS benzeri reaksiyon gelişebileceğine işaret etmektedir.