İnfantil Nefropatik Sistinozisli Hastalarda Göz Tutulumu

Sistinozis, yüksek mortalite ve morbiditeye sahip otozomal resesif geçişli nadir görülen bir lizozomal depo hastalığıdır^{1, 2} ve sistini lizozomdan ekstasellüler alana taşıyan bir membran transport proteini olan sistinozini kodlayan, 17p13.2 kromozomunda yerleşimli sistinozin (CTNS) genindeki mutasyona bağlı oluşmaktadır.^{1, 3}

Sistinozisin infantil (erken başlangıçlı) nefropatik sistinozis, juvenil (geç başlangıçlı) nefropatik sistinozis ve yetişkin (oküler) sistinozis olmak üzere üç klinik formu vardır. İnfantil nefropatik sistinozis olguların yaklaşık %95’ini oluşturur ve en şiddetli formudur.¹ Sistin kristalleri başta gözler ve böbrekler olmak üzere sinir sistemi, tiroid bezi, kemikler, kaslar, kemik iliği, pankreas, karaciğer, akciğerler ve gonadlar dahil olmak üzere çeşitli organlarda birikebilir.⁴ Birikimlere bağlı Fanconi sendromu, böbrek yetmezliği, raşitizm, büyüme-gelişme gerilikleri, öğrenme güçlüğü, kas atrofileri, gastrointestinal semptomlar, yutma güçlüğü, hipotiroidi gibi birçok problem görülebilmektedir.^{5, 6}

Gözde kornea, konjonktiva, limbus, iris, ön kamara, iridokorneal açı, lens kapsülü, siliyer cisim, koroid ve nadiren retina pigment epiteli ve optik diskte de birikim gösterebilir.¹ Klinik olarak ışık hassasiyeti, sulanma ve bulanık görmeye neden olmaktadır.^{7, 8} Korneada birikim ilk olarak perifer, yüzey katmanlardan başlar, daha sonra merkeze ve korneanın daha derin katmanlarına doğru ilerler.⁹ Korneada sistin birikimlerinin yoğunluğunu objektif olarak değerlendirmek amacıyla Gahl ve ark.¹ bir skorlama tanımlamışlardır. Korneal sistin kristal skorları (KSKS) 0; korneada hiç birikim yok ve 3,00 silme sistin birikimi şeklinde olmak üzere 0,25 birim aralıklar ile artarak isimlendirilen bir puanlama sistemidir. İleri olgularda rekürren kornea epitelyal erozyonlar, korneada incelme, bant keratopatisi, filamentli keratit, periferik korneal neovaskülarizasyon ve posterior sineşi, sekonder pupiller blok ve glokom, papilödem, renkli görme ve gece görmesinde azalma gibi patolojiler görülebilmektedir.^{1, 2, 3}

Bu olgu sunumunda infantil nefropatik sistinozis tanılı iki aileden 4 hastanın göz tutulumu, in vivo laser konfokal mikroskopi (İVKM) ve ön segment optik koherens tomografi (OKT) bulguları eşliğinde tartışılacaktır.

Case Reports

Family 1

A couple with two children and no history of consanguineous marriage presented for photophobia in their sons, aged 6 and 9 years. Both boys had best corrected visual acuity (BCVA) of 20/20 in both eyes, and intraocular pressures (IOP) were approximately 12-15 mmHg bilaterally. On biomicroscopic examination, bilateral diffuse cystine crystal deposits in the cornea were observed in both patients (Figure 1). CCCS was 3 in both eyes in the younger sibling and 2 in both eyes in the older sibling. In Scheimpflug-Placido disc-based corneal tomographic imaging (Sirius^®, CSO, Italy), central corneal thicknesses (CCT) in the right and left eyes were measured as 548 and 545 µm in the younger sibling and 580 and 570 µm in the older sibling, respectively. In manual measurements performed with anterior segment OCT (Topcon^®, Japan), right and left CCT values were 560 and 546 µm in the younger sibling and 575 and 574 µm in the older sibling, respectively. No retinal involvement was observed. The patients exhibited physical growth retardation. It was learned that both patients had been diagnosed with cystinosis 4 years earlier and had since received systemic and topical cysteamine (Cystamin^® 0.55%, Tobio Pharmaceuticals, 3 times daily) therapy. However, they had been unable to use topical cysteamine for the last 6 months because it was not available in our country. No mutation in the CTNS gene could be detected by clinical exome sequencing. In the deletion/duplication analysis, homozygous duplication of CTNS exons 6-8 was detected.

Family 2

A couple with two children and a history of consanguineous marriage presented for photophobia in their two daughters, aged 14 and 18 years. In both patients, BCVA ranged from 16/20 to 20/20 and IOP ranged from 14 to 16 mmHg. On biomicroscopic examination, both patients had cystine crystal deposits in the corneas of both eyes. CCCS was 3 in both eyes in the younger sibling and 2 in both eyes in the older sibling. On corneal tomographic imaging, CCT in the right and left eye was measured as 530 and 536 µm in the younger sibling and 524 and 518 µm in the older sibling, respectively. Manual CCT measurements obtained with anterior segment OCT in the right and left eye were 532 and 546 µm in the younger sibling and 534 and 533 µm in the older sibling, respectively. Both patients also had retinal cystine deposits surrounding the optic disc, around the vascular arcades, and in the peripheral regions that were more pronounced on infrared images (Spectralis^®, Heidelberg Engineering, Germany) (Figure 2). OCT sections obtained in enhanced depth imaging mode (EDI-OCT; Spectralis^®, Heidelberg Engineering, Germany) revealed cystine deposits in the ganglion cell layer (GCL), inner nuclear layer (INL), inner plexiform layer (IPL), and outer plexiform layer (OPL), but no involvement in the choroid (Figure 3).

It was learned that both of the patients had received systemic and topical cysteamine therapy for a diagnosis of cystinosis and underwent kidney transplantation (the older sibling in 2013 and the younger in 2017). A homozygous c.18_21del/p.Thr7PhefsTer7 rs786204501 variant in exon 3 of the CTNS gene was detected by clinical exome sequencing.

Anterior Segment OCT and IVCM Imaging

On anterior segment OCT, all of the patients had diffuse hyperreflective punctate deposits in the stromal layer (Figure 4). On IVCM (Rostock Cornea Module^®, Heidelberg Engineering, Germany), diffuse bright needle-shaped crystal deposits were observed in the stroma in all patients. Three patients had crystal deposits in the epithelium, and epithelial cell disruption was observed in these regions. Crystal deposits around the subepithelial nerve plexus were observed in some sections. In one patient, bright round and needle-shaped deposits and inflammatory cells were observed in the limbal region of the conjunctiva (Figure 5).

Olgu Sunumları

Aile 1

Akraba evliliği öyküsü olmayan iki çocuklu bir anne babanın 6 ve 9 yaşlarındaki iki erkek çocuğunda ışık hassasiyeti mevcuttu. Hastaların en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) her iki gözde 20/20, göz içi basınçları (GİB) her iki gözde de yaklaşık olarak 12 ila 15 mmHg arasında idi. Biyomikroskopik muayenede her iki hastanın korneasında bilateral yaygın sistin kristal birikimleri mevcuttu (Şekil 1). KSKS küçük kardeşte her iki gözde 3, büyük kardeşte her iki gözde 2 idi. Scheimpflug-Plasido disk temelli kornea tomografik görüntülemede (Sirius^®, CSO, İtalya) merkezi kornea kalınlıkları (MKK) küçük kardeşte sağ ve sol gözlerde sırasıyla 548 ve 545 µm, büyük kardeşte sağ ve sol gözde sırasıyla 580 ve 570 µm olarak ölçüldü. Ön segment OKT’de (Topcon^®, Japonya) yapılan manuel ölçümlerde küçük kardeşin sağ ve sol gözünde ölçülen MKK sırasıyla 560 ve 546 µm, büyük kardeşin ölçümleri sırasıyla 575 ve 574 µm idi. Retinada herhangi bir tutulum görülmedi. Fiziksel olarak gelişme geriliği mevcuttu. Her iki hastanın da 4 yıl önce sistinozis tanısı aldığı ve o günden bu yana sistemik ve topikal sisteamin (Cystamin^® %0,55 3x1, Tobio Pharmaceuticals) tedavisi aldığı öğrenildi. Son 6 aydır topikal sisteamin ülkemizde bulunmadığı için kullanamadıkları öğrenildi. Klinik ekzom sekanslamada CTNS geninde herhangi bir mutasyon gösterilemedi. Delesyon/duplikasyon analizinde CTNS geni ekzon 6-7-8 homozigot duplikasyon tespit edildi.

Aile 2

Akraba evliliği öyküsü olan iki çocuklu bir anne babanın 14 ve 18 yaşlarındaki iki kız çocuğunda ışık hassasiyeti mevcuttu. EİDGK sırasıyla 16/20, 20/20, GİB her iki hastada da 14 ila 16 mmHg arasındaydı. Biyomikroskopik muayenede iki hastanın da her iki göz korneada sistin kristal birikintileri mevcuttu. KSKS küçük kardeşte her iki gözde 3, büyük kardeşte her iki gözde 2 idi. Kornea tomografik görüntülemede MKK küçük kardeşte sağ ve sol gözlerde sırasıyla 530 ve 536 µm, büyük kardeşte sağ ve sol gözde sırasıyla 524 ve 518 µm olarak ölçüldü. Ön segment OKT’de yapılan manuel ölçümlerde küçük kardeşin sağ ve sol gözünde ölçülen MKK sırasıyla 532 ve 546 µm, büyük kardeşin ölçümleri sırasıyla 534 ve 533 µm idi. Her iki hastanın da retinasında infrared görüntülerde (Spectralis^®, Heidelberg Engineering, Almanya) daha belirgin olmak üzere optik disk çevresinde, vasküler arkat etrafında ve perifer retinada sistin birikintileri görüldü (Şekil 2). Enhanced depth imaging (geliştirilmiş derin görüntüleme) mod-OKT (Spectralis^®, Heidelberg Engineering, Almanya) kesitlerinde ganglion hücre tabakası (GHT), iç nükleer tabaka (İNT), iç pleksiform tabaka (İPT) ve dış pleksiform tabakada (DPT) sistin birikimleri mevcuttu ancak koroidde tutulum görülmedi (Şekil 3).

Hastaların ikisinin de sistinozis tanısıyla sistemik ve topikal sisteamin tedavisi aldığı, büyük kardeşin 2013 yılında, küçük kardeşin 2017 yılında böbrek nakli oldukları öğrenildi. CTNS geninde klinik ekzom sekanslamada ekzon 3’te homozigot c.18_21del/p.Thr7PhefsTer7 rs786204501 varyantı tespit edildi.

Ön Segment OKT ve İVKM Görüntüleme

Ön segment-OKT’de tüm hastalarda stroma tabakasında yaygın hiperreflektif noktasal birikintiler mevcuttu (Şekil 4). İVKM’de (Rostock Cornea Module^®, Heidelberg Engineering, Almanya) tüm hastalarda stromada yaygın olarak iğne şeklinde parlak kristal birikintiler izlendi. Üç hastada epitelde kristal birikimi vardı ve bu bölgelerde epitel hücrelerinde bozulma gözlendi. Bazı kesitlerde subepitelyal sinir pleksusu etrafında kristal birikimleri izlendi. Bir hastada konjonktivada limbal bölgede yuvarlak ve iğ şeklinde parlak birikintiler ve enflamatuar hücreler izlendi (Şekil 5).

Sistinozisli hastalarda göz tutulumu en sık semptomlara neden olan ve morbiditeye yol açan nedenler arasındadır.¹ Sistinoziste göz tutulumunun en belirgin özelliği korneada yaygın kristal birikimidir. İVKM ve OKT yardımı ile kristallerin yerleşim derinliği ve morfolojisi ayrıntılı olarak değerlendirilebilmektedir.^{10, 11} Ozdemir ve ark.¹⁰ sistinozis tanılı 36 yaşında erkek hastada ön segment-OKT ve İVKM’de ön ve arka stromada iğ ve füziform şekilli kristal yapıların olduğunu göstermişlerdir. Kornea epitel ve endotel tabakasında sistin birikintilerine rastlanılmamıştır. Keidel ve ark.’nın¹¹ çalışmasında 45 hastanın 88 gözünde ön segment-OKT ile kristallerin stromada tüm seviyelerde yaygın olarak biriktiği gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda 4 olguda da yaygın stromal birikimler izlenirken, üç hastada farklı olarak epitelde de birikintiler olduğu görüldü. Kristallerin yoğun olduğu bölgede epitel hücrelerinde bozulmalar tespit edildi.

Sistinoziste kornea dışında retina ve koroidde de sistin kristalleri birikebilmektedir. Al Abdulsalam¹² 19 yaşında sistinozisli kadın olguda OKT’de subfoveal bölgede dış retinal tabakalarda kubbe şeklinde kristal birikimlerini göstermiştir. Keidel ve ark.¹³ fundus muayenesinde foveada sistin kristallerini saptamış ve OKT görüntülemede bu birikintilerin yoğunluk sırasıyla koryokapillaris, GHT, İNT, İPT ve koroidde olduğunu belirtmiştir. Bizim hastalarımızda erkek çocuklarda belirgin bir retina patolojisi gözlenmezken, kız çocuklarında arka segment OKT’de kesitsel olarak ve fundus otofloresans ile sistin kristallerinin yaygın olarak GHT, İPT, İNT, DPT’de izlendi.

Sistinozisin tedavisi, oral ve topikal formu mevcut olan sisteamindir. Oral sisteamin tedavisi renal ve retinal bulguların ilerlemesini yavaşlatabilmektedir, ancak kornea avasküler yapıya sahip olduğu için kornea üzerindeki etkisi sınırlıdır. Topikal sisteamin ise hem semptomları hafifletmekte hem de korneadaki kristallerin çözülmesine yardımcı olmaktadır.^{1, 14} Erken başlayan uzun süreli sisteamin tedavisi; son dönem böbrek yetmezliğini geciktirmekte, ekstrarenal komplikasyon riskini azaltmakta ve sağkalım oranlarını iyileştirmektedir.¹⁵ Bizim olgularımızdan erkek çocukların 2 ve 5 yaşında tanı alması ve erken tedavi başlanması ile renal komplikasyonların ortaya çıkmasının engellendiği düşünülmektedir.

Literatürde İVKM ve OKT tabanlı birikim analizi hesaplamalarının hastalığın progresyonunda daha objektif ve sağlıklı bir değerlendirme yaptığı gösterilmiştir ve ilerde biyobelirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir.^{11, 16} Vercauteren ve ark.¹⁷ sistinozisli hastalarda korneal tomografi ile ön segment OKT ile alınan kornea kalınlık ölçümlerini karşılaştırmış ve korneal tomografi ile alınan ölçümlerin OKT’ye göre çok daha yüksek olduğunu saptamışlardır. Bu nedenle hastalığın prognozu ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ön segment OKT’nin temel alınmasını önermişlerdir. Bizim hastalarımızda ön segment OKT ile yapılan MKK ölçümleri korneal tomografi ölçümlerinden çok belirgin sapma göstermemiştir.

Literatürde sistinozis hastalarında sınırlı sayıda olgulardan oluşan çalışmaların mevcut olduğu görülmektedir. Bizim çalışmamızda ilk kez İVKM ile kornea epitelinde kristallerin biriktiği gösterilmiştir. Sonuç olarak sistinozis, otozomal resesif kalıtım gösteren nadir bir lizozomal depo hastalığıdır ve IVKM ve OKT ile kornea ve retinada biriken sistin kristallerinin morfolojisi, yaygınlığı ve derinliği objektif olarak doku ve hücresel düzeyde gösterilebilmektedir.